2018年11月8日，Cabaletta Bio公司公布與賓夕法尼亞大學(xué)簽署獨(dú)家許可協(xié)議和多年贊助研究協(xié)議。其完成3800萬美元的A輪融資，將用于針對(duì)尋常性天皰瘡的DSG3-CAAR-T進(jìn)入臨床開發(fā)。
本次融資由5AM Ventures領(lǐng)投，Adage Capital Management（創(chuàng)始投資人）和賓夕法尼亞大學(xué)參投。Adage Capital Management是美國第二大專注于醫(yī)療健康領(lǐng)域的股權(quán)投資公司。
正好今日，Cabaletta Bio公司技術(shù)持有人Micheal Milone教授正在受北京大學(xué)邀請(qǐng)參加愷思俱樂部協(xié)辦的北京大學(xué)“生物技術(shù)產(chǎn)品新紀(jì)元——?jiǎng)?chuàng)新突破2020”國際論壇，并接受北京大學(xué)免疫系授予客座教授的榮譽(yù)稱號(hào)。
CTL-019原創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的兩位主要成員Michael Milone與許中偉教授相會(huì)北京共同參加北京大學(xué)國際論壇
論壇現(xiàn)場(chǎng)我們對(duì)Michael Milone教授進(jìn)行了采訪。Milone教授表示，這一輪融資主要是用來進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而且有信心讓CAART技術(shù)生產(chǎn)成本降低，未來有計(jì)劃通過IMCT國際多中心臨床試驗(yàn)為中國的PV患者帶來更好的治療方式。另外，作為賓夕法尼亞大學(xué)的教授，他對(duì)科研更感興趣，公司運(yùn)營將交給專業(yè)的人士來做。提到癌癥治療中棘手的實(shí)體瘤，Milone教授也對(duì)CAR-T技術(shù)在這方面的應(yīng)用和表現(xiàn)充滿興趣和期待，治療實(shí)體瘤也是未來的癌癥治療的努力方向和機(jī)會(huì)。
愷思俱樂部訪談Michael Milone教授與許中偉教授
關(guān)于Cabaletta Bio
Cabaletta Bio是一家專注于研發(fā)B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病細(xì)胞療法的生物制藥公司，已經(jīng)與賓夕法尼亞大學(xué)簽署獨(dú)家許可協(xié)議和兩個(gè)多年贊助研究協(xié)議。另外，該公司還進(jìn)入了賓大雇主服務(wù)協(xié)議，允許其簽訂科學(xué)、臨床和制造專業(yè)技術(shù)協(xié)議，從而基于賓夕法尼亞大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的令人信服的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)，針對(duì)尋常天皰瘡(mPV)開發(fā)首個(gè)CAAR產(chǎn)品。
Cabaletta Bio公司管線
這種被稱為尋常天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）的自身免疫性疾病，患者的B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抗體攻擊一種名為desmoglein-3（DSG3）的蛋白，它的作用是使皮膚細(xì)胞粘附在一起。如果不治療，PV會(huì)引發(fā)大范圍的皮膚水泡，幾乎是致命的。Cabaletta Bio的龍頭產(chǎn)品就是選擇性消除對(duì)DSG3產(chǎn)生抗體攻擊的B細(xì)胞。最近Cabaletta Bio完成3800萬美元的A輪融資，將用于支持針對(duì)尋常性天皰瘡的DSG3-CAART進(jìn)入臨床開發(fā)。
Dsg-3在皮膚中的作用
“在過去的18個(gè)月中，Cabaletta推出了一系列CAAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，授權(quán)基礎(chǔ)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，為加速高度特異的CAAR-T細(xì)胞療法，在細(xì)胞療法產(chǎn)品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和注冊(cè)審批階段匯集頂尖科學(xué)家，臨床醫(yī)生和專家。”Cabaletta Bio聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事長Steven Nichtberger博士說，“賓大開發(fā)了革命性嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞技術(shù)，并且獲批用于治療一些B細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥，而CAAR-T細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的改造也基于此。我們相信CART在B細(xì)胞介導(dǎo)癌癥中的成功降低了CAAR-T在B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫疾病中應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)锽細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病中，經(jīng)常應(yīng)用長期且廣泛的免疫抑制療法，然而僅有短暫的療效和顯著的副作用?！?/span>
Cabaletta由Michael Milone博士，Aimee Payne博士和Steven Nichtberger博士創(chuàng)立，Cabaletta的基礎(chǔ)平臺(tái)和主要資產(chǎn)來源于公司兩位聯(lián)合創(chuàng)始人(Michael Milone, M.D., Ph.D和Aimee Payne, M.D., Ph.D)在Penn的早期工作。
Milone博士，是病理學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)副教授，自賓大細(xì)胞免疫治療中心成立以來就是其中的成員，是CTL019(tisgenlecleucel, Kymriah?, Novartis)的共同發(fā)明人，CTL019是第一個(gè)在美國和歐洲獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法，他還一同發(fā)明了多種針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤新CAR-T細(xì)胞療法（目前處于早期臨床試驗(yàn)）。Milone博士有超過15年的經(jīng)驗(yàn)開發(fā)基因工程T細(xì)胞療法，包括2004-2007年與Carl June博士的博士后獎(jiǎng)研究。他現(xiàn)在帶領(lǐng)一組轉(zhuǎn)化研究人員開發(fā)用于過繼性T細(xì)胞免疫治療的新型基因工程T細(xì)胞。
Milone博士說，“我們?cè)谫e大的工作，還有其他研究者在其他機(jī)構(gòu)的工作，都在臨床水平證明CAR-T療法有治療其他嚴(yán)重惡性疾病的價(jià)值。通過我們的不懈努力，已經(jīng)證明這個(gè)核心平臺(tái)通過略微修改就可以用于針對(duì)B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病。Cabaletta的成立旨在加快這項(xiàng)重要工作，為患者找到新的更好的解決方案?！?/span>
DSG3-CAAR的組織學(xué)效果
Payne博士，是Albert M.Kligman皮膚病學(xué)副教授和賓夕法尼亞州Autoimmune Blistering Clinic的主任醫(yī)師，致力于研究自身免疫在天皰瘡和皮膚起泡B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病是如何發(fā)生的，并為此開發(fā)新型靶向療法。Payne博士的實(shí)驗(yàn)室開創(chuàng)了CAAR-T細(xì)胞治療概念，用于靶向消除自身反應(yīng)性B細(xì)胞，并開展了臨床前概念驗(yàn)證工作，證明DSG3-CAAR T細(xì)胞可以在動(dòng)物模型中有效控制疾病，該成果發(fā)表在Science雜志上。
“粘膜性尋常型天皰瘡是一種罕見的自身免疫性疾病，會(huì)在粘膜上引起疼痛性水皰并增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，”Payne博士說，“目前的治療方法，主要是免疫抑制劑，雖很有效，但可能產(chǎn)生非常嚴(yán)重的副作用。CAAR-T細(xì)胞的高度靶向性表明可以在不影響正常B細(xì)胞功能的情況下消除致病性B細(xì)胞，這是功效和安全性的潛在理想組合。我們期待在短期內(nèi)將這項(xiàng)項(xiàng)目推向臨床?！?/span>
據(jù)悉，DSG3-CAART的初步臨床試驗(yàn)活動(dòng)將與賓夕法尼亞大學(xué)的合作者一起進(jìn)行，賓大的合作者已經(jīng)參與了二十多項(xiàng)新型細(xì)胞療法和基因療法的首次人體臨床研究。用于該試驗(yàn)的DSG3-CAART的制造預(yù)計(jì)將由賓大的同一組織完成，該組織在過去十年中為患者制造了二十多種細(xì)胞和基因治療方案的細(xì)胞治療產(chǎn)品。
（注：Drs Milone，Payne和Nichtberger都是賓大教員，持有公司股權(quán)，賓夕法尼亞大學(xué)是公司的股權(quán)持有人和投資者。此外，賓大和許可技術(shù)的發(fā)明者將來可能會(huì)根據(jù)許可獲得額外的經(jīng)濟(jì)利益。）
關(guān)于CAAR-T細(xì)胞療法
嵌合自身抗體受體(CAAR)T細(xì)胞僅結(jié)合破壞致病B細(xì)胞，并不攻擊對(duì)人類健康至關(guān)重要的正常B細(xì)胞。CAAR-T細(xì)胞基于賓夕法尼亞大學(xué)開發(fā)的革命性嵌合抗原受體CART細(xì)胞技術(shù)開發(fā)。CAAR-T細(xì)胞不是靶向CD19，而是在其表面上表達(dá)自身抗體靶向的抗原。4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和CD3-zeta信號(hào)域執(zhí)行與CAR-T設(shè)置中相同的激活和細(xì)胞毒性功能。因此，Cabaletta的CAARs指揮患者的T細(xì)胞僅殺死自身反應(yīng)性B細(xì)胞群，這可能完全且持久地緩解疾病，同時(shí)保留所有其他提供有益免疫的B細(xì)胞群。
CAAR-T和CAR-T的異同
關(guān)于粘膜尋常型天皰瘡（mPV）
尋常型天皰瘡（一種孤兒?。┦且环N潛在致命的慢性自身免疫疾病，其特征在于皮膚和粘膜細(xì)胞之間粘附喪失。尋常型天皰瘡是由靶向橋粒的特定致病性自身抗體引起的，橋粒是表皮中主要的細(xì)胞間粘附結(jié)構(gòu)。PV有兩種主要的臨床形式：a.粘膜PV（mPV），僅由細(xì)胞粘附蛋白橋粒芯糖蛋白（DSG）3的自身抗體引起；粘膜皮膚PV（mcPV），由DSG3和DSG1的抗體引起。mPV占PV群體的約25％，其特征在于粘膜的疼痛性水皰，包括口，鼻，喉，食道，眼睛，生殖器和其他孔。粘膜皮膚PV影響其他75％的PV患者，并且還伴有皮膚水皰。
參考文獻(xiàn)：
1. www.cabalettabio.com
2. Science. 2016 Jul 8; 353(6295): 179–184
