全新免疫藥物STING登場：臨床數(shù)據(jù)刷屏，又一“抗癌神藥”即將來臨？

最近幾天，一個新型的免疫治療靶點和候選藥物，不斷刷屏。有的自媒體文章甚至拔高到了下一個諾貝爾獎的程度（因為PD-1抗體和CTLA-4抗體，今年10月剛剛聯(lián)手獲得諾貝爾醫(yī)學獎）。這個名字叫做STING的抗癌靶點到底是何方神圣，前景到底如何，筆者今天講給大家做一個深度科普。

首先，說一說最近刷屏的新聞。上周四，全球最頂尖的學術雜志《Nature》公布了一篇葛蘭素史克公司的科學家發(fā)表的科研論文，宣布他們發(fā)現(xiàn)了一個全新的化合物（如下圖），這個代號為“化合物3”的鬼東西，是在它的前輩“化合物1”和“化合物2”基礎上不斷優(yōu)化和改良而來的。這個其貌不揚的家伙，可以特異且強有力地結(jié)合STING蛋白，同時可以激活STING信號通路，從而起到神奇的抗癌作用。

為啥激活STING信號通路，就能抗癌呢？理論依據(jù)是這樣的：人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)要想發(fā)揮抗癌的功能，第一步也是非常重要的一步，就是免疫系統(tǒng)要知道體內(nèi)長了腫瘤。因為，造物主在設計免疫系統(tǒng)的時候，賦予它們最主要的工作是抵御細菌、病毒、寄生蟲等外敵的入侵；但是，腫瘤是自身的正常細胞癌變而來的，是自己人腐敗了，因此免疫系統(tǒng)一般而言是發(fā)現(xiàn)不了的。外敵敲鑼打鼓、跑到長城腳下來宣戰(zhàn)了，自然很容易發(fā)現(xiàn)；但是，自己的隊伍里突然出現(xiàn)了內(nèi)奸和腐敗分子，發(fā)現(xiàn)起來是很難的——STING信號通路，就是紀律委員，專門用于偵察內(nèi)部的腐敗分子的。癌細胞快速增殖，會釋放雙鏈DNA到周圍的組織里，而STING信號通路就能被這些異常的雙鏈DNA所刺激，從而異常警覺地發(fā)現(xiàn)身體里有癌細胞了，然后趕緊去報告給它的上級，也就是抗原呈遞細胞，這些細胞會跑過來仔細審查和鑒定癌細胞，摸清楚情況后，報告給T細胞等殺傷性細胞，最終被激活的T細胞執(zhí)行抗癌的任務。

因此，雖然STING信號通路激活，距離最終真正能抗癌的T細胞激活還有很長一段路，但是畢竟這是發(fā)現(xiàn)和失敗癌細胞的第一步，因此也是極端重要的。

在上周發(fā)布，本周刷屏的這篇Nature論文里，科學家們用“化合物3”來治療移植了腫瘤的小鼠，發(fā)現(xiàn)這個藥物威力驚人：小鼠腫瘤完全消失、且療效長久維持（見下圖）：給藥后13天，腫瘤已經(jīng)完全消失，且療效維持到43天，依然很牛逼。

但是，治療長癌的小鼠是容易的，治療得癌的病人是困難的。每年都有幾百上千個新的藥物，宣布可以完美地治療長癌的小鼠；但最終能上市用于病人的屈指可數(shù)，成功率大約在1%。什么，你不信。下面就是全球范圍內(nèi)目前正在開展的針對癌癥病人的I期臨床試驗數(shù)目，每一個I期臨床試驗都是探索全新治療藥物、全新治療方案的，一共有3991個，幾乎在任何一天進行檢索，你總能發(fā)現(xiàn)三四千個新藥、新方案在嘗試用于癌癥病人，但是每年全世界范圍內(nèi)成功上市的癌癥新藥不足50個——1%的成功率，差不多了。

所以，有些不懂醫(yī)學的自媒體、公眾號，一看到哪個新的分子、新的化合物，在老鼠身上有效，就以為成功指日可待，就大肆宣傳，在業(yè)內(nèi)懂行的專家看來，實在是非常愚蠢的——甚至一小部分不明就里的病友，千方百計去搞來這些在小鼠實驗中非常成功的化合物，未經(jīng)主管醫(yī)生同意就開始使用，絕大多數(shù)都是以悲劇告終——記?。阂粋€在小鼠身上成功的新藥，最終在病人身上成功的概率大約1%。

那么，這類STING激動劑，到底治療病人，療效幾何？其實，同樣在上周，最早研發(fā)STING激動劑的Aduro Biotech公司（該公司已經(jīng)把STING激動劑賣給了大名鼎鼎的諾華公司）發(fā)布了第一份小規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)。

一共41名各種各樣的其他治療失敗的、難治性的晚期癌癥患者，接受了他們家研發(fā)的STING激動劑（代號：ADU-S100）的治療，每4周為一個療程，第1、8、15天分別瘤內(nèi)注射一次。入組的患者53.7%的病人，已經(jīng)接受過PD-1抗體、CTLA-4抗體治療，均告失敗，最夸張的一位病人入組前已經(jīng)接受過其他15套方案的治療，的確是屬于極端難治的病友。

ADU-S100治療后，40位患者療效可評價，其中2名患者（1名默克爾細胞癌、1名腮腺癌）腫瘤明顯縮小，11名患者疾病穩(wěn)定，1名尿路上皮癌患者疾病穩(wěn)定已經(jīng)超過1年——總的客觀有效率5%，疾病控制率32.5%。

上述是STING激動劑在極端難治的患者中給出的第一份臨床數(shù)據(jù)，諾華公司正在招募志愿者開展STING激動劑聯(lián)合PD-1抗體的臨床試驗，期待聯(lián)合治療能帶來更好的數(shù)據(jù)。