收藏 | 國內(nèi)雙特異性抗體研發(fā)進(jìn)度一覽

截至2018年上半年，全球已有84個抗體藥物上市，2017年全球抗體藥物年銷售額已超千億美元，抗體藥物已成為現(xiàn)代生物制藥行業(yè)中占比最大、增長最快的子行業(yè)。不過普通單抗的2個fab臂特異性相同，只能結(jié)合單一靶點(diǎn)，限制了其在某些領(lǐng)域的應(yīng)用，如腫瘤、自身免疫疾病等需阻斷多重信號通路避免代償效應(yīng)，對于病毒感染疾病由于病毒的高突變率常需要結(jié)合多抗原位點(diǎn)組織病毒逃逸，因此借助DNA重組和蛋白質(zhì)工程技術(shù)手段構(gòu)建的雙特異性抗體成為抗體藥物新的研究方向之一。

雙特異性抗體具有同時(shí)結(jié)合2個不同表位的能力，能夠起到特殊的生物學(xué)功能，如（1）免疫細(xì)胞的招募和激活，通過同時(shí)靶向腫瘤和免疫細(xì)胞達(dá)到召集免疫細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞的目的；（2）受體共刺激或抑制，利用BsAb拮抗2種或多種信號傳導(dǎo)配體，避免逃逸機(jī)制從而改善治療效果，如CTLA4-PD-1，VEGF-PDGF等；（3）促進(jìn)蛋白復(fù)合物形成，如羅氏Emicizumab同時(shí)結(jié)合凝血級聯(lián)酶促反應(yīng)中的凝血因子IXa和凝血因子X，橋連FIXa與FX，促進(jìn)FXa的產(chǎn)生；（4）多價(jià)病毒中和等方式等。

目前BsAb的臨床開發(fā)主要集中于癌癥和炎性疾病，主要作用機(jī)制是同時(shí)干涉病理生理過程的不同靶標(biāo)，從而提高療效。

隨著生命科學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用研究的飛速發(fā)展，BsAb的分子模式與制備技術(shù)也在不斷的演進(jìn)，目前已發(fā)展出30多種雙特異性抗體技術(shù)平臺，國際主流的雙特異抗體技術(shù)平臺包括DVD-Ig（艾伯維）、CrossMab（羅氏）、Duobody（GenMab）等。

表1 雙特異性抗體代表技術(shù)平臺及藥物

目前，全球已有3個雙特異性抗體藥物上市。Catumaxomab（卡妥索單抗）是全球首個獲批的雙特異性抗體藥物，一種抗CD3和上皮細(xì)胞粘附分子(EPCAM)的小鼠雙特異性抗體，于2009年被EMA批準(zhǔn)上市，用于惡性腹腔積液的治療。不過Catumaxomab目前并未獲得FDA批準(zhǔn)。

Blinatumomab于2014年被FDA批準(zhǔn)上市，是一種BiTE（雙特異性T細(xì)胞銜接系統(tǒng)）抗體藥物，用于急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。相比化療藥物，Blinatumomab將復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞ALL中位生存時(shí)間延長了近一倍（7.7個月 VS 4個月），2017年其銷售額為1.75億美元。

Emicizumab在2017年11月被FDA批準(zhǔn)上市，用于A型血友病的治療。Emicizumab部分模擬了FVIII的功能，通過橋連FIXa與FX，促進(jìn)FXa的產(chǎn)生，該藥物的上市，打破了A型血友病此前只能采用VIII因子替代療法的治療現(xiàn)狀。Emicizumab此前曾獲突破性藥物、孤兒藥和優(yōu)先審批資格，專家預(yù)測峰值銷售可達(dá)50億美元。

表2 已上市雙特異性抗體藥物

國內(nèi)企業(yè)中，擁有雙特異性抗體技術(shù)平臺的企業(yè)有友芝友的Ybody、岸邁生物的FIT-lg、鍵能隆的iTAB、康寧杰瑞CRIB技術(shù)平臺等。截止2018年8月，國內(nèi)已有9款雙特異性抗體在CDE有相關(guān)申報(bào)記錄。

表3 國內(nèi)雙特異性抗體申報(bào)情況

信達(dá)生物

在雙特異性抗體領(lǐng)域，信達(dá)生物與岸邁生物、禮來達(dá)成合作協(xié)議，獲得岸邁生物的FIT-Ig?平臺技術(shù)的全球權(quán)益，開發(fā)包括IBI302（重組人血管內(nèi)皮生長因子受體-抗體-人補(bǔ)體受體1融合蛋白注射液）在內(nèi)的雙靶點(diǎn)單克隆抗體注射液。

信達(dá)生物IBI302抗VEGF/補(bǔ)體雙特異性抗體，IBI302以VEGF和C3b、C4b為靶點(diǎn)，阻斷VEGF信號通路和補(bǔ)體活化，從而抑制病變新生血管生長，其目前處于I期臨床，擬開發(fā)用于老年黃斑變性的治療。

友芝友

友芝友擁有自主開發(fā)的雙特異性抗體技術(shù)平臺YBODY?。采用YBODY?結(jié)構(gòu)的抗體一端能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面蛋白，另一端能夠結(jié)構(gòu)T細(xì)胞CD3分子，與CD3的結(jié)合能夠激活T細(xì)胞，并將T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)殺傷效果。另外，YBODY?也能根據(jù)功能需求做成其他形式：如腫瘤細(xì)胞的兩個靶點(diǎn)，或者一個腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)一個用以靶向細(xì)胞與藥物的位點(diǎn)。

基于YBODY?技術(shù)平臺，目前友芝友已有兩款產(chǎn)品進(jìn)入CDE——注射用重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體、注射用重組抗EpCAM和CD3人鼠嵌合雙特異性抗體。其中注射用重組抗HER2和CD3人源化雙特異性抗體是國內(nèi)首個獲得雙特異性抗體臨床批件的項(xiàng)目，目前正處于臨床I期，擬用于治療HER2表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤。注射用重組抗EpCAM和CD3人鼠嵌合雙特異性抗體是友芝友第二個申報(bào)臨床的雙抗項(xiàng)目，主要針對EpCAM表達(dá)陽性結(jié)直腸癌和卵巢癌等惡性腹水患者。另外，公司抗PD-L1和CD3的人源化雙特異性抗體正處于臨床前研究階段。

中山康方

中山康方AK104是該公司研發(fā)的國際上首個（first-in-class）進(jìn)入臨床試驗(yàn)的同時(shí)針對CTLA-4和PD-1的雙特異性抗體。該藥物已于2017年9月在澳洲啟動國際多中心臨床試驗(yàn)。

榮昌生物

榮昌生物RC28-E注射液是VEGFR和FGFR雙靶標(biāo)融合蛋白，用于治療血管新生相關(guān)的疾病。該藥物有兩種劑型，RC28-E為眼用劑型，用于眼底疾病，RC28-T為普通注射劑，用于腫瘤治療。

健能隆

健能隆免疫抗體技術(shù)平臺ITab (Immunotherapy Antibodies)，雙特異性抗體分子通過與腫瘤相關(guān)抗原(TAA)和T細(xì)胞抗原CD3同時(shí)發(fā)生結(jié)合，將T細(xì)胞定向于腫瘤細(xì)胞，兩者之間形成突觸，觸發(fā)T細(xì)胞活化，進(jìn)而引發(fā)腫瘤細(xì)胞溶胞機(jī)制，造成腫瘤細(xì)胞死亡。值得注意的是，健能隆和友芝友雙抗技術(shù)平臺均參考安進(jìn)公司的Blincyto。目前公司重組抗CD19m-CD3抗體注射液處于IND階段。

康寧杰瑞

康寧杰瑞獨(dú)立開發(fā)有雙特異性抗體技術(shù)平臺(CRIB，Charge Repulsion Improved Bispecific，基于電荷網(wǎng)絡(luò)的異源二聚體制備方法)，該平臺已經(jīng)申請PCT專利并于2013年獲得授權(quán)，目前公司已有兩款雙特異性抗體產(chǎn)品進(jìn)入CDE--注射用重組人源化抗HER2雙特異性抗體（KN026），重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白注射液（KN046）。KN026可有效識別兩個不同的HER2表位。與羅氏的Herceptin + Perjeta聯(lián)合用藥相比，臨床前藥效研究顯示KN026具有優(yōu)效或等效的作用。KN046作為國內(nèi)首個PDL1/CTLA-4雙特異性抗體，目前已在澳洲啟動I期臨床。

天廣實(shí)

天廣實(shí)MBS301（美國授權(quán)專利US 9,745,382 B1）是全球首個巖藻糖全敲除的雙功能抗體，能夠同時(shí)結(jié)合HER2抗原的D2和D4結(jié)構(gòu)域，從而起到帕妥珠和曲妥珠兩個單抗藥物聯(lián)用的效果，擬開發(fā)用于HER2陽性的乳腺癌和胃癌治療。