2013年，癌癥免疫療法被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度突破。2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩名免疫療法先驅(qū)James Allison教授與本庶佑教授，他們和其他科研人員的開拓性貢獻(xiàn)，改變了人類對(duì)抗癌癥的格局。
在20世紀(jì)90年代中期，James Allison教授與本庶佑教授先后發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)兩個(gè)不同的“剎車”，也稱為免疫檢查點(diǎn)——CTLA-4和PD-1。免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物夠松開這些“剎車”，讓免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。多款抑制劑已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，PD-1抗體pembrolizumab（keytruda，K藥）和nivolumab（Opdivo，O藥）也在今年來到中國患者身邊。
▲免疫系統(tǒng)中，CTLA-4和PD-1是作用于CD8+ T細(xì)胞的兩個(gè)“剎車”（圖片來源：JAMA）
這些抗癌藥物具有巨大的潛力。然而，目前的檢查點(diǎn)抑制劑還只能幫助部分患有某些類型癌癥的患者，包括黑色素瘤、肺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌以及具有高突變負(fù)荷的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥。甚至在這些腫瘤類型中，也并非所有患者都對(duì)檢測(cè)點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)。
如何讓這些藥物治療效果最大化，毒副作用最小化，并在更多癌癥類型中得到應(yīng)用？不少研究正在試圖克服這些問題。近日，全球頂尖醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》對(duì)相關(guān)進(jìn)展做了分析盤點(diǎn)。
通過生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)療效
目前有近2000項(xiàng)關(guān)于檢查點(diǎn)抑制劑單藥或組合治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。為了增強(qiáng)療效，很多試驗(yàn)藥物組合都包含了CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體，但聯(lián)合用藥也意味著更多的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們需要可靠的生物標(biāo)記物來預(yù)測(cè)療效，篩選出那些適合用藥的患者。
全世界最頂級(jí)的癌癥中心之一，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的免疫治療平臺(tái)科學(xué)主任Padmanee Sharma博士正在評(píng)估腫瘤中CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)是否可以預(yù)測(cè)患者療效。
這項(xiàng)研究的前提假設(shè)是，高CD8+ 浸潤(rùn)的“熱”腫瘤將對(duì)像Opdivo這樣的PD-1抑制劑起反應(yīng)，而CD8+ T細(xì)胞水平較低的“冷”腫瘤，可能需要CTLA-4抗體的助力，才能驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)揮作用。試驗(yàn)將在所有晚期轉(zhuǎn)移癌癥患者中開展，根據(jù)患者的CD8+ T細(xì)胞水平，他們將接受Opdivo單藥治療，或Opdivo和ipilimumab（商品名Yervoy）聯(lián)合療法。
另一個(gè)正在由FDA評(píng)估的生物標(biāo)記物是腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心Matthew Hellmann博士及其同事在幾年前的研究表明，在TMB較高的非小細(xì)胞肺癌患者中，keytruda治療效果較好。自那以后，不少癌癥研究都發(fā)現(xiàn)了高TMB和檢查點(diǎn)抑制劑療效的正相關(guān)性。
這種情況的一個(gè)絕佳例子是，在錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷引起的遺傳病患者中，也容易發(fā)生高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）癌癥。2017年，keytruda獲得FDA批準(zhǔn)用于MSI-H癌癥，無論癌癥的起源位置如何，這是FDA首次基于生物標(biāo)志物而非單一腫瘤適應(yīng)癥來批準(zhǔn)一款藥物。
不過，沒有生物標(biāo)志物是完美的。用于檢測(cè)PD-L1高表達(dá)的4種免疫組化測(cè)試已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于NSCLC等癌癥適應(yīng)癥，但PD-L1表達(dá)并不能在所有情況下都準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物的反應(yīng)。我們需要更多的生物標(biāo)記物，從不同的角度來預(yù)測(cè)療效。
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腸道微生物檢查
最近的一些研究表明，腸道微生物的多樣性和組成是影響檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的另一個(gè)因素。
MD安德森癌癥中心與其合作伙伴將進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)來探索這兩個(gè)因素。參與研究的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者將隨機(jī)接受三種治療之一：含有來自PD-1抗體應(yīng)答者的糞便微生物群的口服藥片；含有模仿這些成分的微生物混合物的口服藥片；或安慰劑。
在另一項(xiàng)2期試驗(yàn)中，匹茲堡大學(xué)的研究人員正在研究，長(zhǎng)期對(duì)PD-1抗體有應(yīng)答的患者的糞便微生物群移植，能否改善PD-1抗體在對(duì)其耐藥的黑色素瘤患者中的療效。該研究的目的也是為了確定，哪種特定的微生物群可以調(diào)節(jié)患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的反應(yīng)。
打破限制療效的天花板
想要患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)，就需要患者的T細(xì)胞處于腫瘤微環(huán)境中。而許多腫瘤能夠逃避T細(xì)胞浸潤(rùn)。這是限制了檢查點(diǎn)抑制劑療效的一個(gè)天花板。
阻止T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的一個(gè)“障礙物”是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）。美國國家癌癥研究所的科學(xué)家們正在測(cè)試一種名為M7824的雙功能融合蛋白，它能夠將PD-L1抗體與吸收TGF-β的“陷阱”結(jié)合起來。M7824已經(jīng)開始在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌中進(jìn)行1期和2期試驗(yàn)，這種T細(xì)胞水平較低的“冷”腫瘤通常免疫反應(yīng)不強(qiáng)。這項(xiàng)新型試驗(yàn)加速評(píng)價(jià)了4種實(shí)驗(yàn)藥物在5個(gè)免疫靶點(diǎn)中的作用，研究人員試圖一次擊中多個(gè)免疫目標(biāo)，打破腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抵抗力。
▲T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境是免疫療法起效的重要條件（圖片來源：By NIAID/NIH (NIAID Flickr's photostream) [Public domain], via Wikimedia Commons）
另一種創(chuàng)新方法是利用CD40抗體療法來激活免疫系統(tǒng)，并使腫瘤對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑敏感。賓夕法尼亞大學(xué)的研究表明，CD40就像一個(gè)開關(guān)，可以把“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，從而使它們對(duì)藥物產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)。
賓夕法尼亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)和帕克研究所合作，正在1b期和2期臨床試驗(yàn)中探索CD40抗體可否改善檢查點(diǎn)抑制劑（Opdivo）在胰腺癌中的療效，胰腺癌患者通常對(duì)免疫治療沒有反應(yīng)。另一項(xiàng)試驗(yàn)中，CD40抗體與Opdivo的組合療法也正在轉(zhuǎn)移性黑素瘤和肺癌患者中進(jìn)行檢驗(yàn)。研究人員希望，在這些最難治的癌癥中，加入CD40抗體能夠讓免疫療法起效。
更早期，更安全地治療
在癌癥早期就使用免疫療法也是人們正在探索的目標(biāo)之一。在疾病早期，腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的防御能力可能還不成熟，對(duì)藥物的反應(yīng)就可能更好。去年，Opdivo已被FDA批準(zhǔn)用于完全手術(shù)切除后具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的黑色素瘤患者的輔助治療。
翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Bloomberg-Kimmel癌癥免疫療法研究所的團(tuán)隊(duì)正在探索檢查點(diǎn)抑制劑在各種癌癥的新輔助（手術(shù)前）治療中的應(yīng)用。今年5月，他們?cè)凇禢ew England Journal of Medicine》發(fā)表了一項(xiàng)試驗(yàn)性研究結(jié)果，首次報(bào)道了手術(shù)前將Opdivo用于未經(jīng)治療的早期非小細(xì)胞肺癌患者，45%的患者對(duì)藥物有反應(yīng)，安全性良好。
免疫療法的炎癥不良反應(yīng)也受到了廣泛的關(guān)注。這些不良事件可能影響任何器官，最常見于皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌腺和肝臟。通過藥物劑量調(diào)整、停藥或類固醇治療，大多數(shù)不良反應(yīng)可以被緩解，但也可能發(fā)生罕見反應(yīng)或1型糖尿病等不可逆病癥。
加州大學(xué)舊金山分校教授，帕克研究所（The Parker Institute）總裁兼CEO，Jeffrey Bluestone博士介紹，他們正在制定一項(xiàng)解決免疫療法不良反應(yīng)的戰(zhàn)略計(jì)劃，試圖了解這些不良反應(yīng)的生物學(xué)，生物化學(xué)和遺傳基礎(chǔ)，以確定最危險(xiǎn)的因素并設(shè)法避免。
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雖然關(guān)于檢查點(diǎn)抑制劑還有諸多未知，但這些藥物已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，更多科學(xué)研究正在更深入地探索、優(yōu)化免疫療法的治療應(yīng)用。正如Bluestone教授所說，“最重要的是，我們正處于免疫療法開篇的最后幾頁，即將進(jìn)入嶄新的下一篇章?！?/strong>
參考資料 M.J. Friedrich. (2018). Immunotherapy 2.0: Improving the Response to Checkpoint Inhibitors. JAMA, 10.1001/jama.2018.18306
