今年是生物技術(shù)行業(yè)IPO（首次公開募股）表現(xiàn)強(qiáng)勁的一年。根據(jù)公開資料整理發(fā)現(xiàn)，截止12月24日，有141家生物技術(shù)公司完成IPO，總共融資163億美元。華爾街日?qǐng)?bào)認(rèn)為，F(xiàn)DA的加速審評(píng)可能是加速生物技術(shù)企業(yè)上市的一個(gè)因素，投資者看到了藥物將更快進(jìn)入市場(chǎng)的可能性。藥明康德在本文對(duì)2018年生物技術(shù)IPO事件進(jìn)行深度盤點(diǎn)，供讀者參考和分享。
1 1億美元以上IPO榜單 33家超1億美元，11家超2億美元
根據(jù)市場(chǎng)調(diào)研公司Ipreo的數(shù)據(jù)，自2001年以來，生物技術(shù)行業(yè)IPO平均在1億美元左右。今年，生物技術(shù)領(lǐng)域有33家公司的IPO融資金額超過1億美元，11家公司超過2億美元。這些公司表現(xiàn)超出市場(chǎng)平均水平。大額IPO主要集中在RNA療法，細(xì)胞療法和腫瘤免疫療法領(lǐng)域。
2 四大IPO熱門領(lǐng)域 RNA療法，基因療法，細(xì)胞療法，腫瘤免疫療法
與小分子、抗體和蛋白藥物只是調(diào)節(jié)某些蛋白功能相比，基因療法、細(xì)胞療法以及寡核苷酸代表了新型的治療范式。在一些領(lǐng)域，它們會(huì)比蛋白質(zhì)、抗體或小分子更好地解決未滿足的醫(yī)療需求。例如基因療法有望一次性治愈遺傳性疾病。2018年上市的生物技術(shù)公司中可以看到很多新興療法公司的身影，有望增加未來藥物治療以及組合療法的多樣性。
- RNA療法
2018年，可以稱為RNA療法之年。8月， Alnylam公司開發(fā)的RNAi新藥Onpattro（patisiran）獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷，成為首款上市RNAi藥物，具有里程碑式的意義，可能代表了新一類藥物的開端。2018年，2家RNA療法公司完成了IPO，其中一家創(chuàng)造了IPO融資之最。
12月6日，Moderna以6億美元的融資金額被稱為生物技術(shù)行業(yè)史上最大IPO融資案例。該公司目前的mRNA療法研發(fā)管線中有21個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，涵蓋傳染病疫苗，癌癥疫苗，免疫調(diào)節(jié)因子，心臟衰竭，罕見病。其中，有10個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床開發(fā)階段，臨床1期有9個(gè)，臨床2期有1個(gè)（AZD8601，VEGF-A治療心肌缺血），另外3個(gè)處于臨床研究申請(qǐng)階段（IND）。
6月27日，Translate Bio公司IPO融資1.22億美元，成為上半年馬薩諸塞州IPO融資金額之最。該公司專注于mRNA的研究，旨在治療由蛋白質(zhì)或基因功能障礙引起的疾病。近期，賽諾菲全球疫苗部門賽諾菲巴斯德（Sanofi Pasteur）已和Translate Bio達(dá)成合作開發(fā)針對(duì)多款傳染性疾病的mRNA疫苗。這兩家公司將在三年內(nèi)，將共同開發(fā)和推進(jìn)mRNA疫苗技術(shù)，針對(duì)五類傳染病病原開發(fā)疫苗。
- 基因療法
去年12月，首款靶向特定基因突變的“直接給藥型”基因療法——Spark 公司的Luxturna獲得FDA批準(zhǔn)上市。今年11月，Luxturna也在歐盟獲得批準(zhǔn)。在今年的美國BIO大會(huì)上，F(xiàn)DA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士曾表示，到2022年FDA有望批準(zhǔn)達(dá)40款基因療法，鐮狀紅細(xì)胞病這樣的遺傳疾病在10年內(nèi)能看到治愈的希望。藥明康德的獨(dú)家深度報(bào)告也認(rèn)為，基因編輯正在改寫人類的未來。2018年，4家基因療法公司完成了IPO，有望加速免疫缺陷、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、苯丙酮尿癥以及溶酶體貯存癥基因療法的開發(fā)上市。
10月31日，總部位于英國的Orchard公司IPO融資2.25億美元。Orchard研發(fā)利用慢病毒載體的基因療法，專注于3類罕見?。?/strong>原發(fā)性免疫缺陷，神經(jīng)代謝紊亂和血紅蛋白病。Orchard的產(chǎn)品管線包括：Strimvelis-已獲得EMA批準(zhǔn)治療腺苷脫氨酶嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID），另外還有5種臨床開發(fā)階段的慢病毒候選藥物。
1月26日，Solid Biosciences公司IPO融資1.25億美元。該公司成立于2013年，致力于用多種方式治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。其領(lǐng)先的候選藥物SGT-001是一個(gè)正在開發(fā)的基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)品，用以恢復(fù)患者肌肉中功能性Dystrophin的表達(dá)。
3月27日，基因編輯公司Homology Medicines公司IPO融資1.44億美元。Homology致力于推廣基因編輯專利技術(shù)轉(zhuǎn)化，應(yīng)用于罕見病治療。該公司主要療法HMI-102用于治療成人苯丙酮尿癥（PKU），計(jì)劃于2019年初進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)。
6月20日，AvroBio公司IPO融資9970萬美元。該公司將其專有的慢病毒基因療法平臺(tái)應(yīng)用于溶酶體貯積癥，以及其他使用全身遞送基因療法有治療益處的廣泛疾病。其領(lǐng)先的基因療法AVR-RD-01用于治療法布里病，另外三種基因療法治療其他溶酶體貯存癥，包括戈謝病，胱氨酸病和龐貝氏病。
- 細(xì)胞療法
自2017年史上第一款CAR-T療法上市以來，研發(fā)不受患者自體T細(xì)胞限制的通用型細(xì)胞療法，成為下一代CAR-T療法的發(fā)展方向。與自體T細(xì)胞療法相比，通用型細(xì)胞來源于健康供體，有可能克服許多與癌癥治療相關(guān)的免疫缺陷；另外，制造工藝更加簡(jiǎn)化，有望實(shí)現(xiàn)更快速、更便宜的“現(xiàn)成(off the shelf)”細(xì)胞療法產(chǎn)品。今年2月，法國Cellectis公司研發(fā)的UCART123成為FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的首款通用型CAR-T療法，經(jīng)歷暫停（clinical hold）后11月再次獲得FDA放行，通用型CAR-T細(xì)胞療法繼續(xù)向前發(fā)展。2018年，4家細(xì)胞療法企業(yè)公司完成IPO，其中通用型CAR-T受到資本關(guān)注。
10月11日，Allogene公司IPO融資3.24億美元。這家專注于開發(fā)同種異體的即用型（off-the-shelf）CAR-T療法的生物技術(shù)公司在成立不到一年的時(shí)間里就完成了IPO。Allogene公司成立于今年4月，該公司的創(chuàng)始人是前Kite Pharma公司的高管Arie Belldegrun和David Chang博士。據(jù)彭博社（Bloomberg）的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，這家公司是自2009年以來上市的最大生物技術(shù)公司（根據(jù)市值）。
7月18日，Rubius公司IPO融資2.41億美元。Rubius獨(dú)有的RED PLATFORM?平臺(tái)能開發(fā)Red-Cell Therapeutics?（RCT）產(chǎn)品，這些基因工程化的去核紅細(xì)胞能為多個(gè)治療領(lǐng)域的患者提供異體、即用型的細(xì)胞療法。該公司認(rèn)為，紅細(xì)胞療法有望達(dá)到像CAR-T療法這樣的高度。
6月22日，總部位于英國的Autolus公司IPO融資1.5億美元。Autolus是一家研發(fā)CAR-T和TCR細(xì)胞療法，治療血癌和實(shí)體瘤的生物醫(yī)藥公司，技術(shù)源于英國倫敦大學(xué)學(xué)院Martin Pule博士的研究。Autolus的臨床管線包括5個(gè)正在開發(fā)的6個(gè)血液學(xué)和實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥項(xiàng)目，公司預(yù)計(jì)將在2019年初完成4項(xiàng)血液腫瘤適應(yīng)癥的1/2期臨床試驗(yàn)的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。
3月29日，UNUM Therapeutics公司IPO融資7000萬美元。該公司專注于開發(fā)基于抗體偶聯(lián)T細(xì)胞受體（ACTR）的細(xì)胞療法，不同于其他細(xì)胞療法（如CAR-T或TCR），該療法中細(xì)胞的受體不限于特定的靶點(diǎn)，有望用于許多不同的癌癥類型。UNUM Therapeutics的主要產(chǎn)品ACTR087與Genentech的Rituxan（利妥昔單抗）聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤的成人患者，在一小部分低劑量患者隊(duì)列中看到了積極的數(shù)據(jù)。
- 腫瘤免疫療法
近年來，由于免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域取得的巨大成功，讓人們持續(xù)對(duì)免疫腫瘤學(xué)（I/O）療法懷有極大熱情。與去年相比，2018年腫瘤免疫療法領(lǐng)域的前進(jìn)勢(shì)頭不減，多家公司都在繼續(xù)開發(fā)單藥或與PD-1/PD-L1單抗的組合療法。2018年 IPO企業(yè)中，6家腫瘤免疫療法公司融資額排在前列，CD47有望創(chuàng)造下一個(gè)熱門靶點(diǎn)。
1月26日，ARMO Biosciences公司IPO融資1.28億美元。ARMO Biosciences在上市后僅幾個(gè)月，就被禮來（Eli Lilly）以16億美元的價(jià)格收購。ARMO的主要產(chǎn)品pegilodecakin是一種人源化重組細(xì)胞因子IL-10聚乙二醇化物，目前正處于3期試驗(yàn)階段，用于治療胰腺癌。此外，ARMO的免疫腫瘤學(xué)產(chǎn)品管線還包括抗PD-1單克隆抗體。
3月14日，癌癥免疫療法新銳Arcus Biosciences自2015年成立3年后，在紐交所IPO掛牌閃電上市，融資1.2億美元。Arcus公司的兩位創(chuàng)始人Terry Rosen博士和Juan Jaen博士曾創(chuàng)立的Flexus Biosciences公司專注研發(fā)IDO抑制劑，后來被百時(shí)美施貴寶（BMS）以12.5億美元收購。Arcus公司建立了全面的免疫療法管線，靶向不同免疫機(jī)制靶點(diǎn)，已有2個(gè)先導(dǎo)產(chǎn)品挺進(jìn)1期臨床：AB928（腺苷受體抑制劑）和AB122（抗PD-1單抗）。
4月19日，Surface Oncology公司IPO融資1.195億美元。該公司創(chuàng)立于2014年，吸引到了阿斯利康前高管Detlev Biniszkiewicz博士加入任CEO。Surface Oncology專注于免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)信號(hào)中尋找新靶點(diǎn)，開發(fā)新藥激活抗癌免疫。2018年啟動(dòng)了首個(gè)臨床項(xiàng)目——針對(duì)CD47靶點(diǎn)的候選新藥SRF231。
6月27日，F(xiàn)orty Seven公司IPO融資1.12億美元。這是一家臨床階段的癌癥免疫療法公司，主打藥物Hu5F9-G4是一種人源化的CD47單克隆抗體。Hu5F9-G4目前已進(jìn)入五項(xiàng)臨床階段的研究，評(píng)估治療急性骨髓性白血病、NHL、結(jié)直腸癌以及其它癌癥的效果。今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主James Allison博士也加入了Forty Seven公司的科學(xué)顧問委員會(huì)。CD47是癌細(xì)胞上過度表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)分子，類似于免疫檢查點(diǎn)PD-L1，CD47這個(gè)抗癌靶點(diǎn)最早由斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)并揭示了其潛在的藥用價(jià)值，并根據(jù)CD47這個(gè)名字建立了Forty Seven公司。
7月19日，Replimune公司IPO融資1億美元。Replimune總部位于馬薩諸塞州，成立于2015年，致力于開發(fā)治療癌癥的下一代“溶瘤免疫療法”。該公司主要候選產(chǎn)品是RP1，第一款來自Immulytic?平臺(tái)的溶瘤免疫療法，目前正在針對(duì)實(shí)體瘤的患者進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)，包括單藥和與PD1單抗nivolumab聯(lián)合用藥的兩部分研究。
9月27日，Gritstone Oncology公司IPO融資1億美元。Gritstone開發(fā)了一款叫做EDGE的人工智能平臺(tái)，有望從海量的人類腫瘤數(shù)據(jù)中尋找到“鑒別腫瘤新抗原”的洞見，并將其應(yīng)用于臨床。目前，Gritstone已有兩款免疫療法進(jìn)入臨床前階段：GRANITE-001，針對(duì)患者特異新抗原；SLATE-001，針對(duì)泛癌種的基因突變。
3 港交所新規(guī)上市 5家國內(nèi)生物技術(shù)公司成功IPO
2018年4月24日，港交所宣布了一項(xiàng)重大改革，上市新規(guī)允許尚未盈利的生物科技公司赴港上市。
8月1日，歌禮成功登陸香港交易所（股票代碼：1672.HK），成為港交所主板新規(guī)則后全球第一家掛牌上市的未有盈利的生物科技公司。這是港交所發(fā)展的歷史性一刻，也是中國生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的歷史性一刻！截止12月24日，已有5家生物技術(shù)公司通過港交所新規(guī)上市：歌禮、百濟(jì)神州、華領(lǐng)、信達(dá)、君實(shí)。近10家國內(nèi)生物技術(shù)公司遞交上市申請(qǐng)正在排隊(duì)中。
港交所成功上市的5家企業(yè)均為臨床后期階段的生物技術(shù)公司。其中，歌禮、君實(shí)和百濟(jì)神州已經(jīng)有新藥進(jìn)入商業(yè)化階段。歌禮的丙肝新藥戈諾衛(wèi)今年6月獲批，君實(shí)的PD-1單抗特瑞普利單抗（商品名：拓益）今年12月獲批。百濟(jì)神州從新基（Celgene）獲得獨(dú)家經(jīng)銷權(quán)，有3款中國在售藥物：REVLIMID? (來那度胺)，ABRAXANE?注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），和VIDAZA?（中文商品名：維達(dá)莎?；注射用阿扎胞苷）。
多家赴港上市生物技術(shù)企業(yè)都有PD-1單抗布局。君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州3家公司都已向國家藥品監(jiān)督管理局遞交PD-1單抗新藥上市申請(qǐng)（NDA），君實(shí)的PD-1單抗剛于12月17日獲批治療黑色素瘤。信達(dá)、百濟(jì)神州申請(qǐng)的適應(yīng)癥均為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。從審批進(jìn)度上看，信達(dá)的信迪利單抗預(yù)計(jì)獲批在即，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗緊隨其后。
為了推進(jìn)新藥研發(fā)進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)階段，企業(yè)往往需要更多的資金，因此初創(chuàng)公司往往需要與更大的公司合作，或者通過IPO籌集更多資金。
我們很高興看到2018年這么多生物技術(shù)新銳成功登錄資本市場(chǎng)，也期待在即將到來的2019年，更多創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)能夠得到資本助力，加速新藥產(chǎn)品問世，為全球的患者帶來福音！
