2018年對生物醫(yī)藥行業(yè)來說，是不平凡的一年，無論是FDA批準新藥的數(shù)量，還是生物技術(shù)公司募資和IPO水平，都創(chuàng)下了歷史紀錄。還有不到4天，2019年就要到來了，生物醫(yī)藥行業(yè)在這一年會維持怎樣的勢頭？哪些創(chuàng)新療法值得關(guān)注？在今天的這篇文章里，我們將結(jié)合《Vantage 2019 Preview》報告，與讀者分享在2019年，20大值得關(guān)注的在研療法。值得一提的是，它們均已進入到了后期臨床研發(fā)。
癌癥領(lǐng)域
從小分子到抗體偶聯(lián)藥物，從雙特異性T細胞接合器到CAR-T細胞療法，2019年，癌癥仍然將是最火熱的醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域之一。在20款2019年值得關(guān)注的臨床后期療法中，癌癥療法占了7項。
療法：JCAR017
公司：新基（Celgene）
新基公司的JCAR017是旗下Juno Therapeutics公司研發(fā)的靶向CD19的CAR-T療法。在今年的美國血液學會年會上公布的最新數(shù)據(jù)表明，在治療復發(fā)/難治性慢性淋巴性白血?。–LL）患者的1/2期臨床試驗中，JCAR017獲得了高達81%的客觀緩解率和43%的完全緩解率。在2019年，這款CAR-T療法治療淋巴瘤和白血病的2/3期臨床數(shù)據(jù)將會公布，這將關(guān)系到它能否成為第三款獲得FDA批準的CAR-T療法。
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療法：NKTR-214
公司：Nektar Therapeutics
NKTR-214是Nektar Therapeutics公司的主打免疫刺激療法。它能夠有傾向性地和CD8+ T細胞表面的CD122受體相結(jié)合，從而刺激CD8+ T細胞的增殖。而CD8+ T細胞是殺傷癌癥的主要效應細胞之一。Nekta公司憑借這一產(chǎn)品與百時美施貴寶，輝瑞等公司簽署多項合作協(xié)議，探索NKTR-214與多種癌癥免疫療法聯(lián)用的療效。檢驗NKTR-214與BMS的PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)用治療多種癌癥的PTVOT-02 2期臨床試驗將在2019年繼續(xù)匯報結(jié)果。這些結(jié)果可能決定NKTR-214的開發(fā)前景。
療法：bb2121
公司：新基/bluebird bio
在治療血液癌癥的領(lǐng)域，B細胞成熟抗原（BCMA）是一個火熱的靶點。bb2121是一款靶向BCMA靶點的CAR-T細胞療法，它已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定。目前檢驗bb2121治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的關(guān)鍵性2期臨床試驗已經(jīng)完成注冊。bb2121有可能成為治療多發(fā)性骨髓瘤的“first-in-class”靶向BCMA療法。預計FDA可能會在2020年對這款療法做出決定。
療法：GSK2857916
公司：葛蘭素史克（GSK）
GSK的GSK2857916是一款靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），也是該公司在腫瘤領(lǐng)域的主打在研產(chǎn)品之一。它已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定。在今年《The Lancet Oncology》上發(fā)表的研究表明，該療法在治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的1期臨床試驗中，達到60%的客觀緩解率。檢驗GSK2857916治療MM的2期臨床試驗已經(jīng)于今年6月展開，預計在2019年中期匯報頂線結(jié)果。
療法：DS-8201
公司：第一三共（Daiichi Sankyo）
第一三共公司的DS-8201（[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan）是一款抗體偶聯(lián)藥物，將人源化的HER2抗體與創(chuàng)新拓撲異構(gòu)酶I抑制劑細胞毒素連接在一起。它旨在靶向遞送化療藥物，從而減少化療的全身性副作用。目前，它在多項2/3期臨床試驗中接受檢驗，治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌等癌癥種類。它已獲得FDA授予的突破性療法認定。治療乳腺癌的3期臨床試驗結(jié)果有望在2020年公布。
療法：PF-05280586
公司：輝瑞（Pfizer）
PF-05280586是輝瑞公司開發(fā)的rituximab的生物類似藥。Rituximab是一款抗CD20單克隆抗體，它可以用于治療CD20陽性非霍奇金淋巴癌，慢性淋巴性白血病，類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。輝瑞公司為PF-05280586遞交的生物制劑許可申請已經(jīng)在今年9月被FDA接受，它可能在2019年第三季度獲批。
療法：ARGX-110
公司：Argenx
ARGX-110（又名cusatuzumab）是一款“first-in-class”CD70抗體。CD70是在多種腫瘤上特異性表達的新免疫檢查點，在健康細胞中表達量很低。ARGX-110可以通過抑制腫瘤細胞增殖、直接殺死腫瘤細胞和防止腫瘤免疫逃逸三種方式起到抗癌效果。在今年ASH年會上公布的治療急性骨髓性白血病和高風險骨髓增生異常綜合征（MSD）患者的1/2期臨床試驗結(jié)果表明，ARGX-110達到高達92%的總緩解率和42%的完全緩解率。強生集團剛剛斥資18億美元購買了這款抗癌新藥的全球研發(fā)和推廣權(quán)。
非酒精性脂肪肝領(lǐng)域
隨著人們生活水平的提高和肥胖癥患者的增加，非酒精性脂肪肝（NASH）的發(fā)病率也在持續(xù)上升。NASH可能導致肝臟纖維化、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。未來NASH將成為肝臟移植的首要原因。目前還沒有獲得FDA批準治療NASH的療法，因此這一領(lǐng)域可能產(chǎn)生重磅藥物。
療法：elafibranor
公司：Genfit
Genfit公司的PPARα/δ激動劑elafibranor治療NASH的3期臨床試驗數(shù)據(jù)將在2019年公布。近日，該公司發(fā)布的最新數(shù)據(jù)表明，elafibranor在治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的2期臨床試驗中達到主要終點。它是獲得FDA批準治療NASH的第一款新藥的有力競爭者之一。
療法：MGL-3196
公司：Madrigal Pharmaceuticals
MGL-3196是另一款旨在治療NASH患者的候選藥物。它是一款“first-in-class” 的甲狀腺激素受體（THR）β特異性激動劑。在今年11月公布的2期臨床試驗結(jié)果表明，MGL-3196不但能夠降低LDL膽固醇和其它導致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)水平，而且能夠顯著清除NASH癥狀。這一療法的3期臨床試驗將在2019年進行。
其它領(lǐng)域
療法：VX-659 + Tezacaftor + Ivacaftor
公司：Vertex Pharmaceuticals
Vertex公司的VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor三聯(lián)療法是該公司開發(fā)的治療囊性纖維化的最新組合療法之一。它能夠從多個方面改進攜帶基因突變的囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)因子（CFTR）的功能。近日，Vertex公司宣布這一三聯(lián)療法在兩項3期臨床試驗中取得積極頂線結(jié)果。該公司預計在2019年對VX-659三聯(lián)組合和另一新一代矯正劑VX-445構(gòu)成的三聯(lián)組合的最終試驗結(jié)果進行評估，選擇最佳方案向監(jiān)管機構(gòu)提交新藥申請。
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療法：口服semaglutide
公司：諾和諾德（Novo Nordisk）
諾和諾德的semaglutide的注射版已經(jīng)在2017年獲得FDA批準治療2型糖尿病。這是一款胰高血糖樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，它能夠促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，加快葡萄糖代謝。每日一次的口服semaglutide在多項3期臨床試驗中表現(xiàn)良好，并且不會提高患者心血管疾病風險。諾和諾德預計將于2019年上半年向監(jiān)管機構(gòu)遞交新藥申請，并可能使用優(yōu)先審評券來加快藥物審評進程。
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療法：aducanumab
公司：渤?。˙iogen）
渤健和衛(wèi)材（Eisai）公司共同開發(fā)的治療阿茲海默病的aducanumab（BIIB037）是從健康老年人的B細胞庫中篩選出的淀粉樣蛋白單克隆抗體。這些老年人雖然年事已高，但是沒有出現(xiàn)任何認知能力下降或者認知能力下降異常緩慢。該公司在今年10月公布的1B期臨床試驗長期結(jié)果表明，aducanumab能夠持續(xù)減少淀粉樣蛋白沉積，并且可能延緩阿茲海默病患者的認知能力衰退。檢驗aducanumab的3期臨床試驗已于2018年7月完成注冊，預計在2019年末/2020年初公布關(guān)鍵性數(shù)據(jù)。
療法：ARGX-113
公司：Argenx
ARGX-113（efgartigimod）是治療IgG介導的自身免疫性疾病的“first-in-class”抗體片段。它通過與IgG回收受體FcRn結(jié)合，防止IgG的回收，從而讓導致自身免疫性疾病的IgG抗體更快耗竭。在今年的ASH年會上公布的最新1/2期臨床結(jié)果表明ARGX-113表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，而且能夠顯著降低IgG水平。在免疫性血小板減少癥（ITP）患者中能夠顯著提高血小板水平。Argenx公司已經(jīng)決定將開展3期臨床試驗，檢驗這款藥物治療ITP患者的療效。ARGX-113的2期和3期結(jié)果將在2019年開始公布。
療法：ozanimod
公司：新基
新基公司治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（MS）的ozanimod是一種口服、創(chuàng)新S1P1/S1P5受體調(diào)控劑，通過與S1P1受體結(jié)合，它可以防止特定被激活的淋巴細胞遷移到炎癥病灶處，從而減低炎癥反應。而與S1P5結(jié)合可以幫助增強髓鞘再生，防止神經(jīng)損傷。在已經(jīng)結(jié)束的3期試驗中，ozanimod的療效優(yōu)于目前MS的標準療法。新基公司預計在2019年第一季度向FDA遞交新藥申請。
療法：Valoctocogene Roxaparvovec
公司：BioMarin
Valoctocogene Roxaparvovec是治療A型血友病的基因療法，它使用AAV病毒載體將表達正常凝血因子VIII的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，旨在進行一次基因療法后，讓血友病患者長期不需要接受凝血因子替代療法。它已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定。這一療法目前在3期臨床試驗中接受檢驗。它可能在2019年下半年通過加速渠道遞交監(jiān)管申請。
療法：SGT-001
公司：Solid Biosciences
SGT-001是Solid公司開發(fā)的治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法。它使用AAV9病毒載體將遞送一種合成的抗肌萎縮蛋白基因。這種基因能夠在肌肉中表達抗肌萎縮蛋白的替代蛋白，從而延緩或中止DMD的疾病進展。它已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥資格和罕見兒科疾病認定（RPDD）。該療法的1/2期臨床試驗的中期結(jié)果預計在2019年上半年公布。
療法：voxelotor
公司：Global Blood Therapeutics
Voxelotor是治療鐮狀細胞貧血癥的小分子創(chuàng)新療法。它能夠增強血紅蛋白與氧氣的結(jié)合能力，從而防止血紅蛋白聚集，提高血紅蛋白水平和氧氣運輸?shù)慕Y(jié)果。在今年的ASH年會上公布的最新數(shù)據(jù)表明，這一療法可以顯著提高鐮狀細胞貧血癥患者的血紅蛋白水平。美國FDA已經(jīng)同意使用加速批準途徑對voxelotor的新藥申請進行審評。這意味著這款藥物可能在2019年獲得加速批準。
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療法：filgotinib
公司：吉利德科學（Gilead Sciences） / Galapagos
Filgotinib是一種特異性JAK1抑制劑。在今年9月公布的治療類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者的3期臨床試驗中，filgotinib達到了試驗的主要終點和所有關(guān)鍵性次要終點，與安慰劑相比，顯著降低患者的疾病癥狀。該療法的療效和安全性數(shù)據(jù)可能讓它成為“best-in-class”治療RA的JAK1抑制劑。吉利德科學/Galapagos有望在2019年向FDA遞交新藥申請。
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療法：pamrevlumab
公司：FibroGen
Pamrevlumab是一款全人源化的結(jié)締組織生長因子（CTGF）單克隆抗體。CTGF是介導組織纖維化和與其相關(guān)疾病的重要因子。這些疾病包括特發(fā)性肺纖維化（IPF），胰腺癌和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。Pamrevlumab可以抑制CTGF活性，該療法已經(jīng)獲得美國FDA授予的快速通道資格，用于治療IPF。在2019年，該療法治療IPF和胰腺癌的3期臨床試驗有望展開。
療法：luspatercept
公司：新基
Luspatercept是新基公司和Acceleron公司聯(lián)合開發(fā)的一種“first-in-class”刺激血紅細胞成熟藥物。它可以提高血紅細胞的生成，從而治療多種原因造成的貧血。在今年的ASH年會上，luspatercept的最新臨床結(jié)果非常出色，在治療骨髓增生異常綜合征（MSD）導致的貧血和β地中海貧血癥患者的兩項3期臨床試驗中，luspatercept都達到了試驗的主要終點。新基公司有望在2019年中向監(jiān)管機構(gòu)遞交新藥申請。這是新基藥物研發(fā)管線中的潛在重磅藥物之一。
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參考資料：
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[4] Daiichi Sankyo Presents Updated Phase 1 Results of [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in Patients with HER2 Low Expressing Metastatic Breast Cancer at 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). Retrieved December 13, 2018, from https://www.prnewswire.com/news-releases/daiichi-sankyo-presents-updated-phase-1-results-of-fam--trastuzumab-deruxtecan-ds-8201-in-patients-with-her2-low-expressing-metastatic-breast-cancer-at-2018-san-antonio-breast-cancer-symposium-sabcs-300762111.html
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[8] Celgene Corporation and bluebird bio Complete Enrollment of Pivotal KarMMa Study of anti-BCMA Car T Cell Therapy bb2121 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 16, 2018, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2018/Celgene-Corporation-and-bluebird-bio-Complete-Enrollment-of-Pivotal-KarMMa-Study-of-anti-BCMA-Car-T-Cell-Therapy-bb2121-in-Patients-with-Relapsed-and-Refractory-Multiple-Myeloma/default.aspx
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[11] Phase 2 Results for Madrigal’s MGL-3196 in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) Presented during Presidential Plenary Clinical Session of The Liver Meeting? 2018. Retrieved December 17, 2018, from https://globenewswire.com/news-release/2018/11/12/1649875/0/en/Phase-2-Results-for-Madrigal-s-MGL-3196-in-Non-Alcoholic-Steatohepatitis-NASH-Presented-during-Presidential-Plenary-Clinical-Session-of-The-Liver-Meeting-2018.html
[12] argenx announces new cusatuzumab (ARGX-110) AML data in abstracts published in connection with 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Retrieved December 17, 2018, from https://globenewswire.com/news-release/2018/11/01/1641276/0/en/argenx-announces-new-cusatuzumab-ARGX-110-AML-data-in-abstracts-published-in-connection-with-60th-American-Society-of-Hematology-Annual-Meeting-and-Exposition.html
[13] J&J pays $500M in cash to grab rights to a new star cancer drug at argenx. Retrieved December 17, 2018, from https://endpts.com/jj-fronts-new-cancer-drug-pact-with-500m-in-cash-for-argenxs-aml-antibody/
