中國1類腫瘤新藥盤點：風(fēng)云再起

國內(nèi)新藥研發(fā)之前在大家印象中一直都是乏善可陳，而伴隨2008經(jīng)濟(jì)危機科研人才規(guī)?；貧w浪潮和2015年后一攬子新藥鼓勵政策的頒布，國內(nèi)新藥研發(fā)已經(jīng)初具成效。時來天地皆同力，近十幾年開始陸續(xù)涌現(xiàn)一批研發(fā)實力強勁的公司：恒瑞、正大天晴、復(fù)星、百濟(jì)神州、貝達(dá)、信達(dá)、君實……成為了國內(nèi)研發(fā)的中流砥柱。

腫瘤，憑借錯綜復(fù)雜的發(fā)病機制，老齡化時代下的高發(fā)病率、死亡率，儼然成為了市場研發(fā)的焦點，市場的新寵，誕生了伊馬替尼、曲妥珠單抗、opdivo、keytruda等超級重磅炸彈。

作為研發(fā)的C位領(lǐng)域，國內(nèi)1類腫瘤新藥成果同樣也是碩果累累，尤其是2018年更是上市了四個1類腫瘤新藥，為國內(nèi)新藥研發(fā)揚眉吐氣了一把！借此良機，本文也盤點一下在此階段在本土上市的1類腫瘤新藥（再鼎醫(yī)藥在香港上市的尼拉帕利未加入進(jìn)去）。

?？颂婺崾怯韶愡_(dá)公司研發(fā)的一代EGFR抑制劑，于2011年6月7日獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。

21世紀(jì)初期，新藥研發(fā)在國內(nèi)基本上處于無人問津的地步，資本偏頗于仿制藥，創(chuàng)新新藥受制于政策、市場的影響，遲遲沒有找到萌發(fā)的土壤。

從分子設(shè)計角度來看，?？颂婺峥芍^是me too改造的典型：改動少；維持原有骨架；規(guī)避專利，僅僅對于羅氏公司的厄洛替尼進(jìn)行了閉環(huán)。雖然在臨床療效上，活性非劣效于厄洛替尼，但是埃克替尼在國內(nèi)市場獲得了史無前例的成功，被譽為中國新藥的“二彈一星”。作為國內(nèi)第一個腫瘤靶向藥物，埃克替尼的橫空出世，迎合了時代的潮流，也改變了市場對于新藥研發(fā)的偏見：做新藥在中國也可以獲得巨大的成功，也造就如今百億身價的貝達(dá)公司。

2017年，?？颂婺徜N售額為10.26億元，雖然?？颂婺嵩谶M(jìn)入醫(yī)保目錄兩度降價以維持市場，但是隨著一代EGFR抑制劑吉非替尼和厄洛替尼專利到期和近期4+7采購帶來的沖擊，市場會進(jìn)一步下滑。

因此，貝達(dá)公司也希望擴(kuò)展其他適應(yīng)癥來緩解市場的沖擊：2015年3月，貝達(dá)以2類新藥提交?？颂婺崛楦嗟呐R床申請，用于銀屑病治療。針對銀屑病的研究目前在國內(nèi)處于臨床II期階段，在澳洲I期臨床試驗已經(jīng)完成。

此外，貝達(dá)公司的二代ALK抑制劑愛莎替尼也被看重為下一個“?？颂婺帷?，目前已經(jīng)進(jìn)入了III期，有望在明年上市。臨床與克唑替尼的頭對頭研究也是優(yōu)勢明顯，不過最大未來市場最大的對手莫過于今年羅氏在中國強勢上市的阿來替尼。

現(xiàn)階段，國內(nèi)新藥審批對于臨床試驗效果愈發(fā)看重、簡單改造規(guī)避專利難度日益困難，類似?？颂婺岬妮x煌也很難再現(xiàn)。

阿帕替尼是恒瑞公司研發(fā)的第一個腫瘤新藥，通過選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2），阻斷其下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成。該藥于適2014年10月，獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性胃癌。

胃癌的惡性腫瘤發(fā)病率為第五名，但在我國發(fā)病率僅次于肺癌，是當(dāng)之無愧的窮人癌癥。因此胃癌藥物在全球腫瘤藥物研發(fā)上并不太受待見，多為針對于血管生成和表皮生長因子的單抗，整體生存期短。

阿帕替尼對胃癌的臨床III期（NCT01512745）結(jié)果于第50屆ASCO會議上公布，結(jié)果顯示在阿帕替尼和安慰劑組中，按全分析集人群分析中位OS分別為6.5個月和4.7個月，按完成方案分配人群分析中位置分別為7.6個月和5個月，臨床療效顯著。相較于價格高昂的單抗而言，小分子化藥阿帕替尼對于國人來說則更像是雪中送炭。

恒瑞的阿帕替尼的成功上市，也彰顯出了國內(nèi)研發(fā)一哥的實力。4年之后，恒瑞又上市了乳腺癌藥物吡咯替尼，同時多個藥物進(jìn)入了臨床III期、上市申請階段，可謂是春風(fēng)得意。

西達(dá)本胺是深圳微芯生物研發(fā)的組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，于2014年12月23日獲中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的治療。

HDAC是細(xì)胞表觀遺傳關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶，一般情況下,組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。而腫瘤細(xì)胞能夠過度表達(dá)HDAC，導(dǎo)致組蛋白去乙酰化作用增強。

西達(dá)本胺作為全球第三個HDAC抑制劑，有著全新的結(jié)構(gòu)母核結(jié)構(gòu)，有別于前兩個抑制劑（衍生于六亞甲基二乙酰胺(HMBA)，最初由DMSO溶液體外抗腫瘤而被發(fā)現(xiàn)）的母核。它的成功上市可謂是實至名歸，不再依靠簡單的me too改造，而是能夠自己獨立完成新藥的研發(fā)工作。

不滿足PTCL這個孤兒藥適應(yīng)癥，深圳瞄準(zhǔn)了更大的市場-乳腺癌，開展用于治療ER陽性/HER2陰性的晚期乳腺癌患者，目前處于臨床三期階段。結(jié)果在2018年ESMO會議公布，西達(dá)本胺組合療法與依西美坦內(nèi)分泌療法相比，能夠顯著提高患者的PFS。西達(dá)本胺組PFS為7.4個月，活性對照組為3.8個月，抵達(dá)主要研究終點。

微芯和貝達(dá)公司發(fā)跡史有相似之處，都是海外科學(xué)家回國創(chuàng)業(yè)的公司，依靠一個新藥的上市而崛起于混沌初開之時，成為了各自領(lǐng)域的佼佼者，同樣他們的成功也激勵著國內(nèi)研發(fā)的同行。

安羅替尼由Advenchen Laboratory和正大天晴合作開發(fā)，于2018年5月8日獲中國藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，由正大天晴上市銷售，商品名為?？删S^?，三線用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。

安羅替尼作用于 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。經(jīng)臨床試驗證實，安羅替尼是目前晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成靶向藥物中僅有的單藥有效的口服制劑，而且不良反應(yīng)較輕，患者耐受性良好。

2018年5月份在醫(yī)藥圈沸沸揚揚的安羅替尼，自問世以后迅速成為了國內(nèi)三線NSCLC的佼佼者，獲得了醫(yī)生和患者的一致好評。市場表現(xiàn)上，安羅替尼憑借臨床療效的巨大優(yōu)勢和國家對于新藥的扶持，成為了國內(nèi)放量最快的藥物，僅僅五個月后就被納入了國家醫(yī)保目錄，降價45%，市場份額進(jìn)一步擴(kuò)大，有望在年底突破10億元的大關(guān)。

正大天晴還積極開展多個大規(guī)模臨床試驗，試圖納入更多的適應(yīng)癥，憑借不俗的臨床療效，目前已經(jīng)獲得了三個適應(yīng)癥：

2018年9月，CDE承辦安羅替尼新適應(yīng)癥（軟組織肉瘤）的上市申請。

2018年11月，鹽酸安羅替尼膠囊用于小細(xì)胞肺癌新適應(yīng)癥的申請獲CDE受理，這是該藥在中國的第三個新適應(yīng)癥。

平滑肌肉瘤、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、分化型甲狀腺癌、甲狀腺髓樣瘤、晚期胃腺癌等多個適應(yīng)癥也進(jìn)入了臨床II、III階段。

國際化的視野，海內(nèi)外同步開展大規(guī)模臨床試驗，臨床療效的突破，適應(yīng)癥斬獲最多的腫瘤新藥，安羅替尼不愧為目前階段最成功的新藥。

作為國內(nèi)的研發(fā)一哥——恒瑞公司，家底殷實，上市了阿帕替尼僅4年后，又憑借吡咯替尼的上市，在國內(nèi)醫(yī)藥界再起波瀾，贏得了業(yè)界人士的嘖嘖稱贊。

吡咯替尼屬于泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時拮抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4活性，由于其在乳腺癌臨床上巨大的優(yōu)勢，僅憑II期臨床試驗在中國獲批上市用于HER2陽性晚期乳腺癌的靶向治療。

2017年恒瑞公司在SABCS公布了II期臨床試驗結(jié)果3：在針對治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗,且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過二線的乳腺癌患者，馬來酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為78.5%, mPFS為18.1個月）,與甲苯磺酸拉帕替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為 57.1%，mPFS為7.0個月）相比，生存期顯著延長，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義(P<0.0001)，患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降63.7%(HR=0.363)，且耐受性良好。吡咯替尼臨床巨大的優(yōu)勢，也讓其在乳腺癌市場聲名在外，俘獲了“口服赫賽汀”的美譽。

和記黃埔研發(fā)的呋喹替尼于2018年9月被中國NMPA獲準(zhǔn)上市，單藥適用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

結(jié)直腸癌是我國發(fā)病率第三高的腫瘤，和群雄并起、重磅頻出的肺癌和乳腺癌不一樣，結(jié)直腸癌藥物領(lǐng)域卻顯得有些青黃不接，整體治療情況不佳，連在其他多個領(lǐng)域縱橫捭闔的PD-1抑制劑都有點乏力，沒有取得重大突破，一線用藥大多數(shù)是氟尿嘧啶類、奧沙利鉑等化療藥物，二線多為針對于VEGF、EGFR的生物單抗，三線耐藥后基本屬于空白階段。

呋喹替尼通過強效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3，能夠限制腫瘤新血管的生成，高效、低毒、適合聯(lián)合用藥是呋喹替尼區(qū)別于其他已獲批的小分子VEGFR抑制劑的優(yōu)良特性，有望成為全球同類最佳的能夠治療多種實體瘤的VEGFR抑制劑。

不過18年11月呋喹替尼治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗（FALUCA）結(jié)果有些差強人意，與安慰劑相比，呋喹替尼在所有次級終點顯示統(tǒng)計學(xué)顯著改善，不過主要研究終點OS未顯示顯著增加。對于呋喹替尼來說，想要在anti-VEGF治療中脫穎而出，未來還任重道遠(yuǎn)。

特瑞普利單抗是上海君實公司開發(fā)的一種人源化PD-1單克隆抗體，于2018年12月17日，特瑞普利單抗注射液的上市申請獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。在國內(nèi)四家PD-1單抗申請爭斗戰(zhàn)中奪得頭籌，成為首個在中國上市的本土PD-1單抗，也是近幾年國內(nèi)腫瘤上市新藥唯一的生物藥。

今年P(guān)D-(L)1單抗在醫(yī)藥界大火特火，存在感爆棚，BMS公司的opdivo和默沙東公司的Keytruda相繼在國內(nèi)上市，還打破了進(jìn)口新藥在國內(nèi)上市最快的速度，與此同時公布的國內(nèi)價格也是全球最低，可謂是誠意滿滿。年底，PD-(L)1單抗為代表的腫瘤免疫更是不負(fù)眾望拿下了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

PD-(L)1單抗的優(yōu)勢一言以蔽之，就是一旦奏效能夠長期存活，不過缺點也非常明顯，在大部分腫瘤單藥使用，應(yīng)答率不高，除個別腫瘤外：黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤。

因此，國內(nèi)藥企往往選擇了這幾類適應(yīng)癥作為首選，以此來提高審批速度，盡快進(jìn)入國內(nèi)PD-(L)1單抗市場。除這次君實的黑色素瘤外，百濟(jì)神州、恒瑞、信達(dá)遞交的上市申請都是霍奇金淋巴瘤，不過這兩類適應(yīng)癥在國內(nèi)市場份額都不會太大，決成敗的更多的是肺癌、肝癌、胃癌等大適應(yīng)癥的臨床療效。