2019年伊始，回首過去2018年的醫(yī)藥圈，可謂是一波三折，上演了無數(shù)的好戲：
4+7帶量采購中價格的腰斬告訴了我們仿制藥的正確打開方式，開啟了大家哲學(xué)沉思之路：To be or not to be, that is the question；
我不是藥神與長春疫苗事件隔空對話，一個講述了一顆“假藥”引起的“冤案”，一個講述了一個“真藥”引發(fā)的恐慌。不禁感慨，有的藥企把真藥做成了假藥，有的卻把假藥做成了真藥，利益的糾葛下，真亦假時假亦真；
醫(yī)藥股上下半年的弧線驚人的對稱，A股醫(yī)藥上半年一路狂飆，在疫苗、華海纈沙坦、4+7一系列風(fēng)波過后，持續(xù)走低，空氣中彌漫著濃濃的韭菜味，真是欲讓其死亡，必先讓其瘋狂；
CFDA在改名為NMPA之后，在新藥審批路上策馬揚鞭，屢創(chuàng)新高，不禁為它點贊打call；
PD-(L)1單抗存在感滿滿，榮膺了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，開始了新一輪的拉鋸戰(zhàn)，本來還“O”“K”的游戲，在12月底君實和信達(dá)兩個玩家入駐后，變得懸念迭生……
這里，我先拋磚引玉，給出自己對于2018年熱點事件的介紹與分析，大家可以在評論區(qū)各抒己見，共同回味去年業(yè)內(nèi)的酸甜百味。
2018年12月6日，牽動了無數(shù)醫(yī)藥工作者的4+7帶量采購招標(biāo)工作正式結(jié)束：本次采購，31個試點通用名藥品有25個集中采購中選，成功率81%。其中通過一致性評價的仿制藥22個，占88%，原研藥3個，占12%。擬中選價平均降幅52%，替諾福韋二吡呋酯降幅96%,天晴的恩替卡韋降價92%，降價效果顯著。
To be or not to be, that is the question，然而仿制藥企業(yè)好像并沒有選擇可選：真金白銀投入近千萬去做一致性評價僅僅是獲得帶量采購的入場券，還要通過價格競標(biāo)與其他幾家入選公司一起角逐那至少50%的市場。
雖然中標(biāo)者可以獲得更大的市場份額，可是近乎腰斬的價格卻無形壓縮了藥企的毛利潤。那些原本想通過一致性評價以此和到期的原研藥平起平坐的美夢淪為了泡影。因此，醫(yī)藥股幾乎都遭受了無差別的沖擊，本來慘淡的A股醫(yī)藥如今又雪上加霜，資本寒冬的凌冽秋風(fēng)過后一片凋零，無一幸免。
然而4+7帶量采購的重要性不言而喻，以前原研藥價格高居不下、招標(biāo)區(qū)別對待、政策缺乏協(xié)同、中間環(huán)節(jié)過多導(dǎo)致高藥價的國內(nèi)亂像也得以肅清。
原研藥獨享了十年左右專利真空盈利期過后，就應(yīng)該惠及于民；仿制藥的最低要求是通過一致性評價，質(zhì)量保證是最低下限；普通仿制藥藥企的利潤應(yīng)該回歸正常制造業(yè)水準(zhǔn)，利潤應(yīng)該獎賞給真正在做新藥研發(fā)的公司；醫(yī)保局權(quán)利的集中，從政策制定到最后的支付，讓這次采購做到了砍去不必要的環(huán)節(jié)，不給中間商賺差價，利潤的網(wǎng)絡(luò)也得以重新分配。
4+7帶量采購僅僅是一個開始，隨著更多“289目錄”一致性評價的開展，這顆種子遲早會成長了參天大樹，搶占了誰的養(yǎng)分，會結(jié)出怎樣的果實，又為誰提供了陰涼，一切冥冥中自有注定。
在新中國成立過后，連妖精都消失殆盡的現(xiàn)在，卻冒出了一個藥神。 他仗義違法，卻贏得了所有人的尊重；他平凡普通，卻經(jīng)歷了跌宕起伏的一生。他穿梭于印度中國之間，為病友開拓了最后一條生命線，給他們送去了希望的光芒。他用自己的牢獄之災(zāi)，引發(fā)了大眾的思考，為正義的法律送去了溫暖。他究竟是普羅米修斯的化身？還是法律的投機(jī)者？ 沒有人知道，但是可以肯定，每一個知道他的人都會給他一個稱呼：藥~~神。
電影里，勇哥說：命，就是錢。張教授說：這世界上只有一種病，就是窮病。這就是國內(nèi)高藥價的真實寫照，扎透了無數(shù)人的心。
刨除印度專利的強防外，為何格列衛(wèi)這些專利藥在國內(nèi)上市速度總是慢半拍；為何同比其他發(fā)達(dá)國家，價格還高昂；為何醫(yī)保目錄遲遲談判這些藥物，這才是我們需要反思的問題，而那些讓“救命”專利藥做慈善賣給大家純屬無稽之談。
原研藥與仿制藥份額正常占比應(yīng)該為7:3，而國內(nèi)卻本末倒置，是誰壓縮了醫(yī)保目錄原研藥的市場，相信樓上的4+7帶量采購會給出答案。
腫瘤零關(guān)稅、新藥加速審批、加快醫(yī)保目錄談判，國家這一年改革的成績?nèi)庋矍逦梢姡簁eytruda和Opdivo閃電般的獲批，國內(nèi)也是全球最低價；10月醫(yī)保局成功將17中腫瘤藥納入醫(yī)保目錄，不乏那些超級重磅炸彈，大家熟知的9291奧希替尼降價幅度高達(dá)71%，BTK抑制劑依布替尼降價更是高達(dá)80%……
電影最后給出了藥神的最后答案：格列寧進(jìn)入了醫(yī)保目錄了，大家不用再吃那些藥了。
相比于我不是藥神中印度把“假藥”做成了真藥，國內(nèi)某些藥企卻把真藥做成了假藥，更讓大家痛心疾首。 馬克思曾經(jīng)說過，“如果有100％的利潤，資本家們會挺而走險；如果有200％的利潤，資本家們會藐視法律；如果有300％的利潤，那么資本家們便會踐踏世間的一切！
2018年7月15日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告指出，長春長生生物科技有限公司凍干人用狂犬病疫苗生產(chǎn)存在記錄造假等行為。而這也是長生生物自2017年11月份被發(fā)現(xiàn)百白破疫苗效價指標(biāo)不符合規(guī)定后不到一年，再曝出疫苗質(zhì)量問題。
本來是造福于民的疫苗在這次風(fēng)波過后，無數(shù)家長如坐針氈，朋友圈爆發(fā)了大規(guī)模的躁動。
國內(nèi)也加強了對疫苗的整治：《藥品管理法（修正草案）》關(guān)于違法行為處罰力度、疫苗條款、藥品安全事件、藥品監(jiān)管等方面的條款在做進(jìn)一步完善；《疫苗管理法》征求意見重將疫苗提高到了國家安全的位置，將分散在多部法律法規(guī)中的疫苗研制、生產(chǎn)、流通、預(yù)防接種、異常反應(yīng)監(jiān)測、保障措施、監(jiān)督管理、法律責(zé)任等規(guī)定進(jìn)行全鏈條統(tǒng)籌整合；證監(jiān)會將涉及公眾健康安全的重大違法行為納入強制退市情形。
長生生物管理層18人被批捕，藥品生產(chǎn)許可證被吊銷，罰款91億元，深交所12月11日更是向長生發(fā)出強制退市事先告知書。
對于這些頑疾，只有下猛藥，方能藥到病除。
2018年對于國內(nèi)新藥研發(fā)來說是個豐收年，國內(nèi)1類新藥一共有8個藥物在國內(nèi)上市獲批，創(chuàng)下了歷年新高。這一方面是由于NMPA延續(xù)了之前新藥審批政策，80%的新藥以優(yōu)先審評方式獲批，大大縮短了申報上市的時間；另外一方面，國內(nèi)新藥研發(fā)水平在08年經(jīng)濟(jì)危機(jī)科研人才大歸潮和15年一系列新藥鼓勵政策的醞釀后更上一層樓，恒瑞，正大天晴等老牌創(chuàng)仿藥企完成自己的轉(zhuǎn)型之路，歌禮、信達(dá)等后起之秀憑借充足的研發(fā)管線都赴港上市，拿下了自己的第一個IPO，成績不俗。
忽如一夜春風(fēng)來，千樹萬樹梨花開。國內(nèi)新藥研發(fā)在幾十年風(fēng)雨飄搖的改革中，已經(jīng)逐漸邁入了一個成熟階段，每年都會持續(xù)保持一定的1類新藥數(shù)量，不會出現(xiàn)往年斷流的現(xiàn)象。而4+7帶量采購騰出的醫(yī)保費用也會逐漸向創(chuàng)新藥傾斜，以正大天晴的安羅替尼為例，憑借在NSCLC三線用藥的臨床優(yōu)勢，18年6月上市后短短四個月就被納入了醫(yī)保目錄中，成為了國內(nèi)目前放量最快的藥物。國內(nèi)藥企fast follow on全球熱門靶點的能力有所提高，研發(fā)最熱的PD-(L)1單抗、BTK抑制劑、三代EGFR抑制劑……目前都有藥物上市或者在ANDA、III期階段。
今年P(guān)D-(L)1單抗在醫(yī)藥界大火特火，存在感爆棚，BMS公司的opdivo和默沙東公司的Keytruda相繼在國內(nèi)上市，還順帶打破了去年奧希替尼在國內(nèi)上市最快的速度，與此同時公布的國內(nèi)價格也是全球最低，可謂是誠意滿滿。PD-(L)1單抗為代表的腫瘤免疫更是不負(fù)眾望拿下了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。
PD-(L)1單抗的優(yōu)勢一言以蔽之，就是一旦奏效能夠長期存活，不過缺點也非常明顯，在大部分腫瘤單藥使用，應(yīng)答率不高，除個別腫瘤外：黑色素瘤、霍奇性淋巴瘤。
因此，國內(nèi)藥企往往選擇了這幾類適應(yīng)癥作為首選，以此來提高審批速度，盡快進(jìn)入國內(nèi)PD-(L)1單抗市場。除君實的黑色素瘤外，百濟(jì)神州、恒瑞、信達(dá)遞交的上市申請都是霍奇性淋巴瘤，不過這兩類適應(yīng)癥在國內(nèi)市場份額都不會太大，決定之后混戰(zhàn)成敗的更多是肺癌、肝癌、胃癌等大適應(yīng)癥的臨床療效。
價格方面O藥國內(nèi)選取的是5+7贈藥，K藥是3+3贈藥，年費用大概在16-18萬元左右，這也為后來者提高了一個界限，不過從目前趨勢來看，君實與信達(dá)的PD-1單抗應(yīng)該會在10-12萬之間。后續(xù)二家PD-1單抗的上市，也將國內(nèi)PD-1單抗推向了白熱化，為之后醫(yī)保目錄談判提供了更多的砝碼，對國內(nèi)“嗷嗷待哺”的患者來說確實福祉。
本來OK的拉鋸戰(zhàn)此刻也是懸念迭生，明年P(guān)D-1單抗的混戰(zhàn)真是讓人期待呀！
2018年香港交易所迎來新的上市制度：允許創(chuàng)新型公司采取雙重股權(quán)結(jié)構(gòu)上市、允許尚未盈利或者沒有收入的生物科技公司來香港上市。
目前國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)歌禮生物、百濟(jì)神州、華領(lǐng)醫(yī)藥、信達(dá)生物紛紛赴港上市拿下了IPO，君實生物、盟科醫(yī)藥、康希諾生物、亞盛醫(yī)藥、邁博藥業(yè)、基石藥業(yè)等公司也蠢蠢欲動，希望在資本市場上有更大作為。
這對于國內(nèi)新興創(chuàng)新性藥企來說無疑是個利好消息，為這些公司提供了融資的平臺，讓更多沒有盈利有豐富管線的藥企能夠渡過融資的苦難。而資本寒冬A股的緊縮與貿(mào)易戰(zhàn)的持續(xù)，也讓港股的上市顯得彌足珍貴。
誠然，這些崛起的生物醫(yī)藥公司代表著中國本土新藥研發(fā)的成長，不過屬于他們的路還路漫漫其修遠(yuǎn)。在渡過了上市初期的甜蜜期后，受制于整體大環(huán)境的影響，有的慘遭破發(fā)，甚至直接被腰斬。
湘江之濱，獅子山下的風(fēng)景固然好，可以在大浪淘沙下要想長久活下去，還是讓子彈多飛一會，也祝愿明年更多國內(nèi)藥企能赴港上市。
2018年的資本寒冬比往來得更早些，寒風(fēng)過境，寸草不生。 遙想上半年創(chuàng)新藥龍頭恒瑞的市值突破2000億大關(guān)，劍指3000億的時候，A股醫(yī)藥漲勢正盛，所有人都沉醉了股市一片欣欣向榮之中。不料下半年股市風(fēng)云突變，在中美貿(mào)易戰(zhàn)與幾次黑天鵝事件中接連下滑，所有人不禁感慨“寒風(fēng)又綠醫(yī)藥股，熊市何時照我還”，在內(nèi)憂外患中身陷囹圄。 拋去外部貿(mào)易戰(zhàn)因素，這幾次的黑天鵝事件才是醫(yī)藥股動蕩最大的因素。
第一只黑天鵝事件是長生生物的疫苗事件，在信息化扁平化的今天，任何有損群眾的新聞在互聯(lián)網(wǎng)都會得以放大，一系列連鎖反應(yīng)下來便是整個醫(yī)藥圈的山崩地裂。
第二只黑天鵝事件便是華海纈沙坦原料的“致癌風(fēng)波”，2018年9月28日，F(xiàn)DA突然宣布該公司川南基地的所有原料藥以及以此為原料的制劑被禁入美國市場。本來有所回暖的股票在國慶過后再次深陷泥潭，全線跌停，華海股價更是連續(xù)五個交易日跌停。
最后一只黑天鵝則是12月6日的4+7帶量采購招標(biāo)，不論是中標(biāo)還是流標(biāo)，亦或是這次采購的局外者或多或少都受到了這次事件的波及：仿制藥的暴利時代將一去不復(fù)還。
行業(yè)發(fā)展要經(jīng)得起起起落落的跌宕，在信息更加透明的時代，醫(yī)藥企業(yè)則更需要如履薄冰，穩(wěn)扎穩(wěn)打地保證最起碼的質(zhì)量安全；在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的今天，改革已經(jīng)浩浩湯湯，如期而至，順勢者昌，逆勢者亡。
2018年5月，新組建的國家醫(yī)療保障局正式掛牌，財政部原副部長、黨組成員胡靜林出任醫(yī)保局局長。
這次醫(yī)保局的成立基本將與醫(yī)藥企業(yè)相關(guān)的職能全部納入旗下，以往由于不同部門間協(xié)調(diào)不暢導(dǎo)致的“令行不致”的現(xiàn)象將得到有效改善。以往，發(fā)改委雖然有藥品定價的權(quán)力，但后續(xù)衛(wèi)生部門的招標(biāo)架空了發(fā)改委的定價權(quán)，而醫(yī)保部門則是處于被動買單的狀態(tài)。
這次權(quán)利集權(quán)后，醫(yī)保局囊括了政策制定、整合支付標(biāo)準(zhǔn)、定價及招采職能的事項，在招標(biāo)與醫(yī)保談判中，手里的砝碼更大，自然而然話語權(quán)也更大。以4+7招標(biāo)工作為例，作為最大的甲方，手握偌大的醫(yī)院市場可以保證50%的份額，利用政策免去過多的流通銷售環(huán)節(jié)，預(yù)付款緩解藥企的資金流通問題，因此在采購中更為強勢，每每醫(yī)保局有降價的念頭，藥企也只能被動接受。
同時，從這次17個腫瘤藥物納入醫(yī)保談判來看，醫(yī)保局對于新藥扶植力度也有所增大，從壓縮仿制藥的支出也將向創(chuàng)新新藥傾斜。
2018年10月10日，國家醫(yī)療保障局發(fā)文宣布17種抗癌藥物納入醫(yī)保，其中恒瑞的培門冬酶與正大天晴的安羅替尼入選，多個藥物的降幅超過50%，最高達(dá)到80%。新藥進(jìn)入醫(yī)保的速度、降價的幅度可謂迅猛，這對于廣大國內(nèi)腫瘤患者來說真是最好的消息。一方面，國內(nèi)創(chuàng)新新藥在整體環(huán)境下會得到更大的優(yōu)勢：加速審批、醫(yī)保談判，市場放量更快，另一方面，來自國外新藥的壓力也更加嚴(yán)峻，如此次的三代EGFR抑制劑奧希替尼與BTK抑制劑依布替尼的大幅度降價，也是明年艾森、百濟(jì)神州需要顧及的地方。
（圖片來源：菠蘿因子）
2018年10月25日，基藥目錄進(jìn)行了新一輪調(diào)整。此次調(diào)整在覆蓋臨床主要病種的基礎(chǔ)上，重點聚焦癌癥、兒科、慢性病等病種，187種有效性和安全性明確、成本效益比顯著的中西藥被調(diào)入。這次調(diào)整更加強調(diào)臨床的迫切性，不僅淘汰了以往過度被吹噓的神藥，還引進(jìn)了多種創(chuàng)新藥。能夠完全治愈丙肝的索磷布韋，在千呼萬喚過后，終于如愿以償被納入了基藥目錄中。
而這兩個無一例外都指明了一個清晰的方向：臨床療效。
2018年12月28日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關(guān)事項的公告（2018年第102號）》，同時發(fā)布《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關(guān)事項的公告》政策解讀。
對于一致性評價的時限要求，國家藥監(jiān)局公告明確提到，逾期未完成的，企業(yè)經(jīng)評估認(rèn)為屬于臨床必需、市場短缺品種的，可向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出延期評價申請，經(jīng)省級藥品監(jiān)管部門會同衛(wèi)生行政部門組織研究認(rèn)定后，可予適當(dāng)延期?；厥走@三四年的289目錄一致性評價可謂是轟轟烈烈，浩浩湯湯，幾乎半數(shù)的醫(yī)藥企業(yè)都被裹挾進(jìn)去，在做與不做中掙扎。
截至2018年12月底，通過或視同通過一致性評價的產(chǎn)品共有128個。其中，屬于“289目錄”的只有41個產(chǎn)品，涉及19個品種，大部分更多是非289目錄品種。
雖然這次的一致性評價大限有所延期，但是期望國家會對一致性評價要求有所下降那是不切實際的美夢。從這次帶量采購的決心來看，一致性評價是未來市場準(zhǔn)入的基本條件，是中標(biāo)采購的入場券，仿制藥不做一致性評價以后恐怕會直接被拒之門外。而之前妄圖通過一致性評價來提升市場銷售如今看來也是黃粱美夢，以價換量才是最后的法則。
同比日本花了幾十年的時間，經(jīng)歷了藥效再評價、質(zhì)量一致性再評價、質(zhì)量一致性和藥效再評價三個階段才算推進(jìn)仿制藥一致性評價工作，我們這次一致性評價也算是初見成效，以后只會有更多一致性評價的開展與采購進(jìn)行。不管你愿不愿意，路就在那兒。
