（作者：iseqer，來源：測序中國）
隨著兩位免疫學(xué)家榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以及國產(chǎn)PD-1單抗藥的上市，腫瘤免疫療法再次成為各界的關(guān)注焦點(diǎn)。有評論認(rèn)為，免疫治療將引領(lǐng)腫瘤治療的第三次革命。作為一種突破性的療法，腫瘤免疫治療確有其優(yōu)勢，但也存在一定的局限性。盡管抗體藥物能夠改善免疫功能，幫助患者抵抗腫瘤，但就總體療效來講，成功率仍然偏低。因此，如何準(zhǔn)確判斷哪些患者可能受益于免疫療法是一個(gè)亟待解決的問題。
今日，一項(xiàng)針對數(shù)千名晚期癌癥患者的重磅研究顯示，具有大量DNA突變的腫瘤比突變較少的腫瘤更有可能對免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)。基于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的檢測方法能夠幫助識別對免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)的患者群體，但將該方法轉(zhuǎn)化為可靠的臨床檢測可能存在很大的挑戰(zhàn)。因此，如何開發(fā)出一種能夠有效評估腫瘤突變水平的復(fù)雜檢測，或?qū)⒊蔀槲磥淼年P(guān)鍵。相關(guān)研究于當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月14日發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》雜志，論文題為“Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types”。
長期以來，研究人員一直在尋找方法篩選最有可能對免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的人群，并讓其他患者免受治療副作用的影響。但是人體的免疫系統(tǒng)是非常復(fù)雜的，事實(shí)證明我們很難確定是什么原因使得一個(gè)腫瘤更易被治療，而另一個(gè)腫瘤則可以“毫發(fā)無損”地逃脫。“藥物開發(fā)的本質(zhì)是試圖找到有意義但相對簡單的指向，這往往與生物學(xué)的運(yùn)作方式背道而馳?！眮碜圆ㄊ款DCowen投資銀行的生物技術(shù)分析師Chris Shibutani表示。
一種假設(shè)是，腫瘤與正常組織的遺傳差異越大，免疫系統(tǒng)識別和消除腫瘤的可能性就越大。“人們認(rèn)為TMB對于預(yù)測所有癌癥對免疫治療的反應(yīng)非常重要，但到目前為止，我們所擁有的只是來自小型研究和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，主要是肺癌和黑色素瘤?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">論文通訊作者、紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心（MSKCC）外科腫瘤學(xué)家Luc Morris表示，“TMB是否與免疫治療受益的可能性相關(guān)？所有癌癥都是如此嗎？我們想知道TMB是否具有廣泛的適用性?！?/strong>
論文通訊作者Luc Morris，來源：MSKCC
在這項(xiàng)最新研究中，來自MSKCC研究團(tuán)隊(duì)對1600多名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療，以及5300多名未接受檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期癌癥患者DNA數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。該團(tuán)隊(duì)共研究了10種不同類型的已知癌癥，包括黑色素瘤和乳腺癌等。研究發(fā)現(xiàn)，在所有患者中，較高的體細(xì)胞TMB與更好的總體存活率相關(guān)；在大多數(shù)癌癥中，TMB越高的患者，對免疫檢查點(diǎn)抑制的應(yīng)答反應(yīng)就越好。這一發(fā)現(xiàn)與近年來報(bào)道的其他初步研究結(jié)果相吻合。但本項(xiàng)研究并非獨(dú)特的概念研究，先前對少數(shù)幾種特定類型癌癥（例如肺癌和黑色素瘤）的研究表明，TMB可能是免疫治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。這項(xiàng)研究是迄今為止規(guī)模最大、最全面的研究，為TMB檢測適用于更多類型的癌癥提供了最具說服力的證據(jù)。Luc Morris強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)，在如此廣泛的癌癥以及接受過各種治療的人群中，存活率都有所提高。
非同義突變負(fù)荷對ICI治療后總體存活率的影響，來源：Nature Genetics
除此之外，數(shù)據(jù)還顯示，預(yù)測免疫治療效果的TMB因癌癥類型而異。而在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中，那些較高TMB水平患者的治療效果反而不如TMB較低的患者。也就是說，對于高TMB，不同癌癥可能沒有一個(gè)通用的定義。這意味著如果研究人員想在臨床試驗(yàn)中使用這種方法，則需要為每種癌癥類型設(shè)定一個(gè)突變閾值。不難預(yù)想，這很可能會(huì)使已經(jīng)十分復(fù)雜的癌癥基因檢測變得更為復(fù)雜。評估腫瘤基因組的突變需要對整個(gè)基因組或其中部分基因組進(jìn)行測序。但不同測序方法和用于解釋結(jié)果數(shù)據(jù)的算法可能會(huì)產(chǎn)生相互矛盾的結(jié)果。而且，目前還不清楚是否所有的突變都應(yīng)該得到同等的重視，或哪些突變比其他突變更容易引起免疫反應(yīng)。此外，一些TMB較高的患者根本沒有對免疫治療做出反應(yīng)，因此仍有工作要弄清楚為什么高TMB不是對免疫治療反應(yīng)的普遍預(yù)測因子。
Chris Shibutani表示，盡管存在這些問題，但一些制藥公司已開始在其免疫療法的臨床試驗(yàn)中納入評估腫瘤突變數(shù)量的檢測。然而，結(jié)果喜憂參半。例如，百時(shí)美施貴寶公司對這種方法進(jìn)行了測試并發(fā)現(xiàn)，在利對TMB水平劃分患者進(jìn)行治療后，并沒有發(fā)現(xiàn)生存優(yōu)勢。但Chris Shibutani強(qiáng)調(diào)，這可能是由許多因素造成的，例如公司進(jìn)行判定時(shí)的臨界值。
研究人員也指出，患者生存結(jié)果可能還受到從對照組轉(zhuǎn)向試驗(yàn)組的受試者的影響。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也更有可能阻止基因突變數(shù)量較多患者的腫瘤生長，即使其存活率沒有表現(xiàn)出顯著差異。不過Luc Morris也強(qiáng)調(diào)：“僅僅TMB本身并不能給你很高的信心來預(yù)測病人是否會(huì)對免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)。它是預(yù)測免疫反應(yīng)的一個(gè)生物標(biāo)志物，但其他一些因素也很重要。我不建議把這篇論文中的數(shù)據(jù)應(yīng)用到臨床病人身上?！?/span>
Chris Shibutani預(yù)測，最終臨床可能會(huì)應(yīng)用一系列特征以選擇免疫治療的受益群體，包括突變計(jì)數(shù)以及相關(guān)蛋白（例如腫瘤新生抗原）等信息。而這也意味著，我們還有很多長的要走。
參考資料：
1. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types
2. Highly mutated cancers respond better to immune therapy
3. Researchers Uncover Major Clue In Predicting Response To Immunotherapy
