Kura Oncology是一家臨床階段的生物制藥公司，專(zhuān)注于腫瘤學(xué)精準(zhǔn)藥物的開(kāi)發(fā)。近日，該公司公布了新型靶向抗癌藥tipifarnib新的研究發(fā)現(xiàn)，確定了胰腺癌患者中CXCL12表達(dá)與tipifarnib治療臨床受益之間的潛在關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果在美國(guó)舊金山舉行的2019屆胃腸道癌癥研討會(huì)上公布，詳情點(diǎn)擊：Patient reported abdominal pain as a surrogate of the clinical benefit of tipifarnib in pancreatic cancer patients.
tipifarnib已被證實(shí)能下調(diào)CXCL12，并且先前報(bào)道的數(shù)據(jù)支持tipifarnib作為CXCL12/CXCR4通路抑制劑。目前已知，在胰腺癌、肺癌和食管-胃癌患者中，CXCL12表達(dá)水平的升高是一個(gè)不良預(yù)后因素。
具體到胰腺癌，CXCL12呈現(xiàn)高水平表達(dá)的腫瘤可能通過(guò)吸引疼痛抑制性Schwann細(xì)胞減輕腹部疼痛，從而逃避早期診斷。
為了研究CXCL12表達(dá)與胰腺癌患者臨床獲益之間的潛在關(guān)聯(lián)，Kura公司對(duì)INT-11研究進(jìn)行了回顧性分析，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照III期研究，在晚期胰腺癌患者中開(kāi)展，將吉西他濱聯(lián)合tipifarnib與吉西他濱聯(lián)合安慰劑進(jìn)行了比較。
該研究共入組了688例胰腺癌患者，其中155例患者在研究開(kāi)始時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)腹痛。
盡管在整個(gè)研究群體中沒(méi)有觀察到生存差異，但在tipifarnib聯(lián)合吉西他濱治療組中在研究開(kāi)始時(shí)沒(méi)有報(bào)告患者報(bào)告的腹痛與較高的中位生存期有關(guān)（10.2個(gè)月 vs 5.9個(gè)月，HR=0.52，p＜0.0001），而安慰劑聯(lián)合吉西他濱治療組沒(méi)有觀察到顯著差異（6.0個(gè)月 vs 6.1個(gè)月），該數(shù)據(jù)提示沒(méi)有腹痛可能是tipifarnib治療胰腺癌臨床獲益的替代性指標(biāo)。
此外，淋巴結(jié)疾病或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移局限于肝臟的胰腺癌患者，也更有可能從tipifarnib治療中獲得臨床受益。在67例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（2.8個(gè)月 vs 8.2個(gè)月，HR=0.46，p=0.01）和233例僅肝臟轉(zhuǎn)移患者（6.8個(gè)月 vs 5.0個(gè)月，HR=0.7，p=0.02）中觀察到顯著的臨床受益。胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移被發(fā)現(xiàn)表達(dá)高水平的CXCL12。
通過(guò)分析來(lái)自腫瘤基因組圖譜（TCGA）的數(shù)據(jù)，Kura公司還發(fā)現(xiàn)高CXCL12表達(dá)與胰腺腫瘤低KRAS突變等位基因頻率（≤5%，約占胰腺癌患者的30%）之間存在關(guān)聯(lián)，這可能有助于識(shí)別腫瘤過(guò)度表達(dá)CXCL12的患者。
tipifarnib分子結(jié)構(gòu)式 圖片來(lái)源：Wikipedia
Kura公司腫瘤學(xué)開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人兼首席醫(yī)療官Antonio Gualberto表示，“我們對(duì)這些結(jié)果感到非常鼓舞，我們相信這些結(jié)果支持tipifarnib在胰腺癌中的開(kāi)發(fā)。在2018年12月，我們提供了外周T細(xì)胞淋巴瘤的前瞻性概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)，我們相信這些數(shù)據(jù)證實(shí)了我們對(duì)tipifarnib作為淋巴瘤和急性髓性白血病中CXCL12途徑抑制劑的初步觀察。
本研究將tipifarnib的治療潛力擴(kuò)展到胰腺癌，我們打算探索進(jìn)一步開(kāi)發(fā)tipifarnib用于胰腺癌及其他表達(dá)CXCL12的血液學(xué)和實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥的機(jī)會(huì)。”
tipifarnib是Kura公司的先導(dǎo)藥物，這是一種強(qiáng)效、高度選擇性的法尼基化抑制劑。法尼基化是一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。
此前，tipifarnib已在超過(guò)5000例癌癥患者中進(jìn)行了研究，在特定患者亞組中表現(xiàn)出了令人信服和持久的抗癌活性，但之前尚未確定該藥在一系列不同臨床適應(yīng)癥中活性的分子作用機(jī)制，包括攜帶突變HRAS的鱗狀腫瘤以及不懈怠突變HRAS的淋巴、骨髓和實(shí)體腫瘤。
利用下一代測(cè)序技術(shù)的進(jìn)展以及有關(guān)癌癥遺傳學(xué)和腫瘤生物學(xué)的新信息，Kura公司正在尋找最有可能從tipifarnib治療中獲益的患者。
在2018年12月，Kura公司報(bào)告了tipifarnib對(duì)復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者進(jìn)行的II期研究的結(jié)果，包括CXCL12表達(dá)與臨床獲益之間的顯著相關(guān)性。除了tipifarnib之外，Kura公司管線中還包括一種ERK抑制劑KO-947和一種menin-MLL抑制劑KO-539。
參考文獻(xiàn)：Kura Oncology Reports Clinical Activity of Tipifarnib in Subsets of Pancreatic Cancer Associated with High CXCL12 Expression
