1月31日，強生(Johnson & Johnson)旗下的楊森(Janssen)公司與MeiraGTx開展戰(zhàn)略合作，開發(fā)和商業(yè)化遺傳性視網(wǎng)膜疾病(IRDs)基因療法，包括由CNGB3或CNGA3突變引起的色盲癥(ACHM)和X連鎖視網(wǎng)膜色素變性(XLRP)候選產(chǎn)品。
基于此，MeiraGTx將在收盤時獲得1億美元的現(xiàn)金作為預(yù)付款，并且有資格獲得額外付款以實現(xiàn)與其CNGB3、CNGA3和XLRP計劃相關(guān)的開發(fā)和銷售里程碑，最高達(dá)3.4億美元，以及20％年度凈銷售額的非授權(quán)特許權(quán)使用費。并且楊森已同意為這些計劃的所有臨床開發(fā)和商業(yè)化成本提供資金。
研究、制造伙伴關(guān)系
此外，兩家公司正在進(jìn)行一項研究合作，涵蓋MeiraGTx的IRD臨床前項目。其中的很大一部分成本也將由楊森支付，并且在美國FDA批準(zhǔn)研究性新藥(IND)申請時，楊森有權(quán)選擇參加(opt-in)此研究合作的計劃。楊森將在選擇加入后為所有臨床開發(fā)和商業(yè)化成本提供資金，MeiraGTx將從這次合作中獲得商業(yè)化產(chǎn)品的年度凈銷售額的選擇付款、開發(fā)里程碑和未發(fā)行版權(quán)使用費。
兩家公司也正在進(jìn)行研究合作，以進(jìn)一步開發(fā)AAV制造技術(shù)，并將分擔(dān)這項研究合作的成本。
楊森研發(fā)部，全球心血管與代謝治療負(fù)責(zé)人James List博士說道：“楊森很高興通過增加創(chuàng)新資產(chǎn)來擴大我們的產(chǎn)品組合，這些資產(chǎn)有可能改善視力，或防止目前尚無治療方案的遺傳性視網(wǎng)膜疾病進(jìn)展為失明”。
MeiraGTx總裁兼首席執(zhí)行官Alexandria Forbes博士表示：“我們非常高興能與楊森合作，楊森是全球創(chuàng)新和創(chuàng)造新藥的領(lǐng)導(dǎo)者。通過將楊森廣泛的臨床、監(jiān)管和商業(yè)專業(yè)知識以及全球影響力與MeiraGTx在基因治療開發(fā)和制造方面的豐富經(jīng)驗相結(jié)合，我們的目標(biāo)是加速開發(fā)潛在的IRDs基因療法，以滿足全球患者的需求。”
這是兩家公司的第二次合作，去年10月開展的第一項研究合作也同樣吸引眼球，MeiraGTx同意使用其專有的核糖開關(guān)(riboswitch)技術(shù)，設(shè)計編碼來自楊森的專有基因序列的可調(diào)節(jié)基因療法。
以MeiraGTx的基因調(diào)控平臺為中心，該平臺將基因表達(dá)的開/關(guān)開關(guān)整合到基因治療載體中，然后可以使用小分子激活，從而根據(jù)患者的需要和治療的劑量要求打開和關(guān)閉基因療法。根據(jù)MeiraGTx，覆蓋基因表達(dá)空間調(diào)節(jié)的時間控制有可能增加基因治療的效用和靈活性。
這是楊森迄今為止在基因治療方面的最大投資。一年前，2018年1月，它與賓夕法尼亞大學(xué)合作，開發(fā)針對阿爾茨海默病的基因療法。
致力眼科基因療法，樹立龍頭標(biāo)桿
MeiraGTx致力于開發(fā)IRDs基因療法，目前有三個正在進(jìn)行的相關(guān)臨床項目，均處于I/II期試驗，第四個項目預(yù)計將于2019年上半年進(jìn)入臨床開發(fā)。
AAV-CNGB3
AAV-CNGB3用于治療由CNGA3基因突變引起的色盲癥(ACHM)患者，通過視網(wǎng)膜下注射遞送至眼后部的視錐細(xì)胞受體。
AAV-CNGB3獲得FDA和EMA授予的孤兒藥資格，F(xiàn)DA的罕見兒科疾病認(rèn)定和快速通道指定以及EMA的PRIME認(rèn)定。
目前，MeiraGTx正在成人和兒科患者中進(jìn)行AAV-CNGB3的I/II期臨床試驗(NCT03001310)，迄今已有14名患者接受治療，分別在3個劑量遞增組中治療了11名成年患者，并且在研究的延伸期中治療了3名兒科患者。
AAV-CNGA3
與AAV-CNGB3類似，AAV-CNGA3也是用于治療ACHM，不同的是后者針對CNGA3基因突變引起的ACHM。
AAV-CNGA3已收獲多個重要監(jiān)管里程碑，包括FDA授予的孤兒藥資格和罕見兒科疾病地位，以及EMA孤兒藥品委員會在去年6月對AAV-CNGA3發(fā)表的積極意見，建議將AAV-CNGA3用于治療ACHM納入孤兒藥指定。
據(jù)預(yù)計，AAV-CNGA3將于2019年上半年進(jìn)入臨床開發(fā)階段。
AAV-RPGR
AAV-RPGR用于治療由RPGR基因突變引起的X連鎖色素性視網(wǎng)膜炎(XLRP)，該藥已獲得FDA和EMA授予的孤兒藥資格，以及FDA的快速通道指定。目前，AAV-RPGR正在成人和小兒患者中進(jìn)行I/II期臨床試驗(NCT03252847)。
視網(wǎng)膜色素變性(RP)是遺傳性失明最常見的形式之一，具有三種常見的遺傳模式：常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳。超過70%的XLRP和高達(dá)20%的所有RP病例是由RPGR基因中的突變導(dǎo)致的。
AAV-RPE65
AAV-RPE65用于治療RPE65缺陷(導(dǎo)致視桿細(xì)胞感光功能障礙和視力受損，在美國約有125,000名患者)，編碼密碼子優(yōu)化的RPE65基因由新型合成視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞特異性啟動子驅(qū)動。
FDA和EMA都已經(jīng)授予AAV-RPE65用于治療Leber先天性黑蒙（LCA）的孤兒藥資格。所有LCA病例中有16％是由RPE65基因突變引起的。FDA還授予AAV-RPE65罕見兒科疾病指定用于治療由于雙等位基因RPE65突變引起的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。
研發(fā)管線（圖片來源：MeiraGTx）
2018年2月23日，中國眼科處方藥市場龍頭企業(yè)億勝生物認(rèn)購MeiraGTx的C系列優(yōu)先股，認(rèn)購金額共計500萬美元(約3,900萬港元)。億勝生物認(rèn)購的C系列優(yōu)先股數(shù)量占MeiraGTx已發(fā)行C系列優(yōu)先股約8.3％，并占認(rèn)購事項擴大后C系列優(yōu)先股約7.7％。
有待挖掘的龐大市場前景
眼科疾病是進(jìn)軍基因療法一個不錯的切入口，制藥巨頭諾華也已經(jīng)頻頻布局，參股GenSight Biologics，以及2018年早些時候決定獲得Spark公司Luxturna在美國以外國家/地區(qū)的商業(yè)權(quán)利。
遺傳性視網(wǎng)膜疾病(IRDs)包括一組由遺傳性基因突變引起的罕見疾病，其通常以進(jìn)行性視網(wǎng)膜變性為特征，導(dǎo)致嚴(yán)重的、雙側(cè)的和不可逆的視力喪失。已知200多個基因缺陷可導(dǎo)致IRD。
2017年FDA批準(zhǔn)的第一個基因療法，voretigene neparvovec(Luxturna; Spark Therapeutics)，用于治療成人或兒科患者RPE65雙等位基因突變引起的IRD。該療法于2018年11月獲得歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)。
IRDs一直在基因療法向臨床轉(zhuǎn)化的最前沿，這一定程度上是由于：
大多數(shù)導(dǎo)致疾病的基因突變已經(jīng)被確認(rèn)；
存在相對的免疫豁免；
臨床試驗表明，使用腺相關(guān)病毒(AAV)和慢病毒載體進(jìn)行治療不會導(dǎo)致實質(zhì)性的免疫反應(yīng)或全身不良事件。
最常見的IRDs是視網(wǎng)膜色素變性、無脈絡(luò)膜癥、Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病、色盲癥(ACHM)和X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥(XLRS)。各大藥企正在開發(fā)中的大多數(shù)基因療法也都集中在這些領(lǐng)域上。此外，針對視網(wǎng)膜血管疾病和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的基因療法也在開發(fā)中，盡管這些病癥與單一遺傳缺陷無關(guān)，但通過基因療法改造的細(xì)胞可以產(chǎn)生阻斷致病途徑的蛋白質(zhì)。
根據(jù)IQVIA工作人員近日在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表的報告，2017年眼科總市場銷售額為279億美元，占整個醫(yī)藥市場的2.8％。過去5年，市場的復(fù)合年增長率(CAGR)為6.17％。目前的眼科市場以眼部血管生成修飾化合物為主，在2017財年(FY)，全球銷售額達(dá)到98億美元，占眼科總市場的35％。
2017年眼科總市場銷售額為279億美元，占整個醫(yī)藥市場的2.8％（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery）
Spark Therapeutics的基因療法Luxturna在2018年的前6個月產(chǎn)生了670萬美元的銷售額。Spark在2018年第一季度在美國推出Luxturna，每只眼睛價格為450,000美元，雙眼價格為850,000美元。增量成本效益比分析表明，假設(shè)效益持續(xù)10-20年，這個價格比認(rèn)為具有成本效益高50-75％。然而，Spark已推出支付計劃以幫助分?jǐn)偝杀?。分析師預(yù)計Luxturna的銷售峰值差異很大：到2022年將從3.5億美元到7.5億美元不等。
目前處于I期、II期或III期的25種基因療法（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery）
*其中，AAV-CNGA3尚未進(jìn)入臨床
目前約有25種眼科疾病基因療法處于I期、II期或III期，其適應(yīng)證包括IRD，如視網(wǎng)膜色素變性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)和MeiraGTx分別領(lǐng)導(dǎo)了眼科基因治療領(lǐng)域的5項和4項資產(chǎn)。
II期空間是最繁忙的，在此階段有19種療法，其中5種用于視網(wǎng)膜色素變性，4種用于色盲癥，2種用于LCA。開發(fā)中的大多數(shù)療法旨在恢復(fù)突變基因（即CHM，編碼REP1、CNGA、CNGB、RPE65、RS1或RPGR）。不同的是，AMD相關(guān)的基因療法編碼抑制血管生成或抑制細(xì)胞死亡的治療分子和遞送視紫紅質(zhì)2的RST-001。
NightStar用于治療無脈絡(luò)膜癥的AAV2-REP1最接近潛在的批準(zhǔn)，并且是唯一進(jìn)入III期的治療方法。NSR-REP1(AAV2-REP1)是含有重組人互補DNA的AAV2載體，在眼中產(chǎn)生REP1。預(yù)計第三階段研究將在2020年第一季度完成140名患者的全球招募。
憑借此次的大手筆，楊森能否盡快獲得眼科基因治療領(lǐng)域的優(yōu)勢，我們拭目以待！伴隨著更多在研眼科基因療法的成功，我們有理由相信，對于部分沒有合適治療選擇的患者，光明不再遙遠(yuǎn)。
