德國是最早發(fā)展仿制藥替代原研的國家，1993年，德國政府大力消減醫(yī)療支出，鼓勵醫(yī)生盡量開具仿制藥處方。由于仿制藥的低價機制，德國主營普藥的企業(yè)遭受到史無前例的盈利壓力，拜耳的國內藥品營收隨之下降達20%。由于發(fā)展仿制藥較早，德國是仿制藥處方比例最高的國家之一，也是仿制藥價格最低的國家之一，一度被其它國家視為仿制藥成功替代原研的“標竿”。在德國之后，重點促進仿制藥替代原研的國家是美國，2010年前后，美國的仿制藥處方比例超越了德國，成為仿制藥處方比例最高的國家，2017年達到了90%。
時至今日，德國和美國的仿制藥市場機制已經非常成熟，高度自由化，仿制藥產品之間可通過激烈地競爭，將價格下降到極致。德國和美國的仿制藥替代原研戰(zhàn)略極為成功，各國紛紛效仿，在過去的十年間，掀起了一股仿制藥替代原研的潮流。促進仿制藥替代原研一方面促進了仿制藥市場的高速增長，另一方面則促進了仿制藥價格的急劇下滑。
因為仿制藥價格的大幅持續(xù)下降，處方量增長卻遇到了瓶頸（90%處方量），2016年以來，美國的仿制藥市場開始逐漸萎縮，仿制藥巨頭的利潤水平也開始逐年下滑。然而仿制藥巨頭們并沒有因為激烈地仿制藥競爭放棄仿制藥，為了守住他們的那“一畝三分地”，仿制藥巨頭們制定了一系列的應對策略，這些策略，在我國仿制藥亟待升級或轉型的今天，非常值得借鑒或參考。
注意：數據大幅波動與并購和轉讓資產有關
俗話說得好，“不能在一棵樹上吊死”，在美國仿制藥競爭白熱化之后，仿制藥巨頭們紛紛在美國瘦身，出售了大量的仿制藥批文和生產工廠，以降低對美國市場的依賴。Endo CEO Paul Campanelli表示：“我們無法提供更大的降價幅度，只能停止生產產品，并關閉工廠。正如Campanelli所述，在過去兩年間，Endo公司大幅裁員，關閉了阿拉巴馬州亨茨維爾和夏洛特的工廠，停止了85種仿制藥的生產。梯瓦方面，自Schultz推出重組計劃以來，計劃在全球范圍內裁員1.2萬人，關閉部分美國工廠。山德士更是直接，該公司在2018年以10億美元的價格將美國的部分仿制藥資產打包出售給印度仿制藥企業(yè)阿拉賓（Aurobindo）。
盡管美國的仿制藥的盛宴正在謝幕，但是其它國家尚存大量的機遇。日本、以法國和西班牙為代表的歐洲國家正在大力發(fā)展仿制藥，這為仿制藥巨頭的戰(zhàn)略轉移提供了機會。為了布局日本仿制藥，2009年，梯瓦與日本興和制藥成立Teva-Kowa，并通過該合資公司最終收購了大正制藥（Taisho），2011年，又以10.9以美元的價格收購日本第三大仿制藥企Taiyo，2015年又與武田建立合資公司；歐洲方面，2010年，梯瓦以52億美元的價格收購德國仿制藥巨頭Ratiopharm。2015年以400以美元吃掉阿特維斯，獲得大量的歐洲和亞洲仿制藥資產。除了歐洲和亞洲，拉美也是仿制藥巨頭積極布局的地區(qū)，2011年，梯瓦以3以美元的價格收購秘魯仿制藥巨頭Infarmasa；2016年又以23億美元的價格收購墨西哥藥巨頭Rimsa……除了梯瓦，山德士、賽諾菲也積極在拉美地區(qū)布局。
除了市場轉移，近年來仿制藥巨頭的另一大動作就是研發(fā)或生產設施轉移。把研發(fā)和生產設施向低收入國家轉移，可以大幅節(jié)約成本。相比創(chuàng)新藥的研發(fā)開支，仿制藥的研發(fā)成本幾乎微不足道，仿制藥的成本主要集中在生產環(huán)節(jié)，尤其是原料生產環(huán)節(jié)。印度仿制藥能夠在美國仿制藥市場“狂歡”，最根本的原因就是人力成本和環(huán)保成本的優(yōu)勢。為了對抗低價印度仿制藥的競爭，近年來，以Mylan、Endo為代表的仿制藥巨頭在印度建立了仿制藥研發(fā)基地，而Teva和Sandoz則把大量的原料工廠設置在印度，以消減仿制藥的生產成本。
1984年，Waxman-Hatch法案（也作《藥品價格競爭與專利期補償法》）獲得通過，根據該法案，仿制藥只需要提供簡化新藥申請（ANDA），通過生物等效性試驗和文獻數據來代替安全有效性試驗，開發(fā)成本和開始周期大幅降低。與此同時，該法案還規(guī)定了“Bolar例外條款”，允許仿制藥廠家在原研專利期內開展研發(fā)、申報和生物等效性試驗，鼓勵仿制藥廠家挑戰(zhàn)原研的專利，對首仿藥給予180天的市場獨占期。
經過十幾年的發(fā)展，美國已經建立了完善的專利鏈接制度，在ANDA提交之時，需要對參考藥物（RLD）在橙皮書所列專利的權利狀態(tài)做出說明。美國專利狀態(tài)分為四類：1）Paragraph I是沒有專利；2）Paragraph II是專利已過期：3）Paragraph III是有專利，但仿制藥將在專利到期后上市；4）Paragraph IV是有專利，但仿制藥不侵犯專利，或專利無效。如果申請人提交Paragraph IV的說明，將被視為專利侵權。此時，申請人需要在20天內通知專利權人，專利權人可在45天內提起訴訟。如在30個月的等待期內，仿制藥勝訴或和解，并獲得FDA批準上市，可獲得180天的市場獨占期。
在市場獨占期內，因為FDA不會批準其它仿制藥上市，首仿藥的定價可以高達原研藥的70%，通過180天的沖擊，仿制藥可以拿下原研藥30%-70%的市場份額，甚至更多，對于大品種而言，回報可以達到數億美元。2012年5月，Apotex的氯吡格雷首仿藥上市，在半年內銷售額達2.2億美元，而波立維的銷售額則從68.5億美元被沖至28.5億美元。
相比10億美元的創(chuàng)新藥研發(fā)成本，數千萬美元的專利挑戰(zhàn)費+ANDA開發(fā)成本只是九牛一毛，豐厚的利潤回報，讓專利挑戰(zhàn)成為一種常態(tài)，有文獻報道，美國上市的藥物中，80%的產品都會受到各種專利挑戰(zhàn)，而且專利挑戰(zhàn)“提前化”也是一種大趨勢。
雖然專利挑戰(zhàn)也有失敗的風險，但專利挑戰(zhàn)已經漸漸演變?yōu)榉轮扑幘揞^在激烈的仿制藥競爭中，制勝的主要舉措。梯瓦是挑戰(zhàn)專利最活躍的公司，Newport數據顯示，該公司在過去的十年間提交了231次paragraph IV申請，遠超過一般仿制藥巨頭，獲得了辛伐他汀和卡培他濱等重磅產品的仿制藥市場獨占期。
相比創(chuàng)新藥，仿制藥的準入門檻較低，同質化產品太多從而導致了競爭白熱化。因為激烈的價格戰(zhàn)，美國的仿制藥價格非常便宜，如非處于市場獨占期，銷售額超過1億美元的普通仿制藥非常罕見。然而相比一般的口服常釋制劑，使用先進載藥系統(tǒng)開發(fā)的創(chuàng)新制劑，仿制門檻較高，準入企業(yè)較少，利潤非常豐厚，布局高端仿制藥已經是仿制藥巨頭捍衛(wèi)利潤水平的主要舉措。
在眾多仿制藥巨頭中，梯瓦在高端仿制藥領域實力最強，收獲也頗豐。雖然仿制藥的銷售額一般不寫入年報，但使用IMS數據庫便可查詢出來。根據IMS的數據，梯瓦最成功的仿制藥當屬哌甲酯緩釋片，2017年銷售額超過了強生的專注達，達12億美元。除了哌甲酯緩釋片，安非他命/右安非他命緩釋膠囊和布地奈德吸入劑也是梯瓦的看家品種，雖然近年來銷售額有所下滑，但銷售額峰值也一度逼近12億美元。除了這些超級吸金的重磅仿制藥，梯瓦還有多個產品年銷售額超過1億美元，如羥考酮緩釋片、二甲雙胍緩釋片、布地奈德/福莫特羅吸入劑等，2018年，梯瓦的EpiPen仿制藥獲得FDA批準，毫無疑問這又將是一個年銷售達數億美元的重磅仿制藥。
除了高端仿制藥，近年來仿制藥巨頭積極布局的領域還包括生物仿制藥（Biosimilar）。Biosimilar不同于一般的化學仿制藥，不但技術門檻較高，還需要通過臨床試驗確認療效和安全性與原研一致，因此開發(fā)成本較高，一般在1億美元以上。因技術門檻和開發(fā)成本的原因，Biosimilar并不是一般小仿制藥企業(yè)能夠玩得轉的。正因為Biosimilar的高投入和高門檻，其價格和利潤都比化學仿制藥高很多，隨著多個重磅生物制品的Biosiilar陸續(xù)獲批，Biosimilar的市場潛力已經逐漸表現出來，EvaluatePharma預測，2020年的Biosiilar市場規(guī)模將達874億美元。
在眾多仿制藥巨頭中，山德士最早布局Biosimilar，如今已經獲得大部分重磅生物制品的Biosimilar批文，年銷售額已達數億美元。相比山德士，梯瓦和邁蘭布局較晚，大部分研發(fā)項目還在臨床階段。當然了，在這樣一大塊巨大的蛋糕面前，制藥巨頭們也不甘當吃瓜的群眾，安進、輝瑞、禮來、賽諾菲等制藥巨頭早已經加入了混戰(zhàn)，其中禮來的甘精胰島素仿制藥Basaglar在2018年的銷售額達8.01億美元，輝瑞在2018年的Biosimilar銷售額為2.11億美元，安進為0.55億美元。
簡而言之，仿創(chuàng)結合就是利用仿制藥賺的錢來培養(yǎng)創(chuàng)新藥。相比傳統(tǒng)的制藥巨頭或新興的生物科技公司，仿制藥企業(yè)的研發(fā)投入和研發(fā)經驗比較匱乏，因此仿制藥企業(yè)最初的創(chuàng)新藥布局主要集中在改良型新藥上，如改劑型、制備新復方、簡單優(yōu)化現有的分子結構等等。雖然這些產品很難達到重磅炸彈級別，但銷售收益遠遠超過仿制藥。隨著企業(yè)的逐漸做大，以及研發(fā)經驗的不斷積累，仿制藥企業(yè)會買下一些創(chuàng)新藥在研項目或技術平臺，培育自己的創(chuàng)新藥管線，以逐漸向創(chuàng)新藥逐步轉型。
雖然梯瓦被稱為仿制藥巨頭，但梯瓦并不是純粹的仿制藥企業(yè)，梯瓦的營收中，超過40%來自于創(chuàng)新藥。盡管Teva主打仿制藥，但早在80年代中期，Teva就已經開始布局創(chuàng)新藥，先后買下了格拉替雷、雷沙吉蘭等產品，2000年之后，又收購了專科藥部門、吸入劑部門、以及多個新分子實體和單抗藥物，如今創(chuàng)新藥已經成為Teva利潤的主要來源。除了Teva，最成功的例子還有Watson、Mylan和Valeant，如今這些企業(yè)各具特色，昔日的仿制藥企業(yè)Watson，已經搖身一變成為品牌藥巨頭艾爾建；Mylan最成功的產品當屬腎上腺素預充針Epipen，最高年銷售額達20億美元，除此以外，其吸入劑、透皮劑和滴眼液創(chuàng)新技術平臺也漸成氣候，收購了Meda之后，還獲得多個品牌藥產品；加拿大的Valeant也不再是一家純粹的仿制藥企業(yè)，其眼科保健，消化道用藥已經在全球范圍內占到舉足輕重的地位……
仿制藥巨頭的發(fā)展軌跡已經證明，單純的仿制藥并不能撐起一個制藥巨頭，隨著全球仿制藥價格的逐年下滑，仿制藥巨頭向創(chuàng)新藥逐漸轉型是勢在必行。在眾多仿制藥巨頭中，轉型最成功的當屬Wstson，如今已經成為一家純粹的創(chuàng)新藥巨頭，除了Watson，近年來積極布局創(chuàng)新藥的仿制藥企業(yè)是邁蘭、瓦倫特和太陽制藥，這些公司的創(chuàng)新藥管線已經初具規(guī)模，并形成了自己的特色。
除了上文中提及的四大發(fā)展策略，仿制藥巨頭應對仿制藥價格戰(zhàn)的主要措施還包括產品系列化、規(guī)?；?/span>原料藥自主供應，通過專利的方式保護自己的先進工藝；積極與其它企業(yè)合作，開展共同研發(fā)項目或建立合資公司，實時地根據盈利能力進行業(yè)務的收購和剝離，積極地將仿制藥OTC化等等。在這些策略的主導下，雖然在過去的十年間，國際仿制藥的競爭走向白熱化，但仿制藥巨頭們依然頑強地生存了下來，而且還進一步做大做強。
“4+7”雖然讓仿制藥走向了地板價，但是從長遠來看，國家不但不會放棄仿制藥，而且會重點促進仿制藥的發(fā)展。通過仿制藥一致性評價的企業(yè)不但有望獲得現金獎勵，還有望獲得稅收補償，因此不做一致性評價是“等死”，但做一致性評價不是“找死”，我國的仿制藥尚有大量的機會，不但要過一致性評價，還要“快”、“準”、“穩(wěn)”地有效一致性評價。
4+7之后，我國的仿制藥將逐漸向國際接軌，年銷售額數十億人民幣的仿制藥將成為歷史。“4+7”之后的戰(zhàn)略轉型將會是一個拼“速度”+“智商”+“財力”的游戲，雖然在轉型與升級的道路上依然迷霧重重，但國際仿制藥巨頭的發(fā)展策略可以或多或少地為我們提供參考。古人云“師夷長技以自強，師夷長技以制夷”，這些口號今天依然適用，在“危急存亡”的關頭，二次西天取經也是有必要的。
