癌癥免疫療法已經(jīng)在多個(gè)方向取得了顯著進(jìn)展，最令人矚目的要數(shù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法。然而，另一個(gè)領(lǐng)域近年來得到了業(yè)界的關(guān)注，這就是雙特異性和多特異性抗體研發(fā)領(lǐng)域。這些抗體能夠同時(shí)與兩個(gè)或者多個(gè)抗原相結(jié)合，從而探索單特異性抗體無法觸及的治療機(jī)會(huì)。

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單特異性抗體在癌癥免疫療法的開發(fā)歷史上占有重要的位置。諾貝爾獎(jiǎng)得主James P Allison博士對(duì)CTLA-4的研究最終帶來了FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab（Yervoy），而Tasuku Honjo博士發(fā)現(xiàn)的PD-1帶來了如pembrolizumab的抗PD-1藥物。這些藥物和其它免疫檢查點(diǎn)抑制劑給癌癥治療帶來重大影響。

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CAR-T細(xì)胞療法是癌癥免疫療法的另一大研究方向。這種療法通過對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程化改造，將它們變?yōu)楣裟[瘤的細(xì)胞武器。

雖然基于單特異性抗體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法仍然在不斷進(jìn)步和改善，雙特異性和多特異性抗體作為一種癌癥免疫療法可能提供顯著的優(yōu)勢。目前，包括Amunix、Invenra、和Xencor在內(nèi)的生物醫(yī)藥公司，正在獨(dú)立開發(fā)，或者與諾華（Novartis）、第一三共（Daiichi Sankyo）和羅氏（Roche）等公司合作，將雙特異性和更高級(jí)別抗體推入癌癥免疫療法市場。它們的工程化表達(dá)平臺(tái)聚焦于精簡創(chuàng)新抗體開發(fā)過程，降低對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，以及優(yōu)化腫瘤殺傷能力。

雙特異性抗體的出現(xiàn)得益于安進(jìn)（Amgen）公司和MacroGenics公司開發(fā)的技術(shù)平臺(tái)。安進(jìn)公司引入了BiTE技術(shù)平臺(tái)，而MacroGenics公司引入了DART技術(shù)平臺(tái)。然而，生成具有Fc蛋白域的雙特異性抗體仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)?！岸绻麤]有Fc蛋白域，”Xencor公司的首席科學(xué)官John Desjarlais博士說：“重組蛋白的半衰期很短?！斑@意味著患者需要經(jīng)常接受注射或者持續(xù)輸液。

▲Xencor公司的雙特異性抗體有兩個(gè)不同的Fc蛋白域（圖片來源：Xencor公司官網(wǎng)）

Xencor公司的解決辦法是構(gòu)建一個(gè)包含工程化Fc蛋白域的雙特異抗體平臺(tái)，保證這一平臺(tái)生成的抗體能夠在體內(nèi)有更長的半衰期。該公司的XmAb Fc平臺(tái)在生成雙特異性抗體時(shí)能夠?qū)⑿纬僧惗垠w（heterodimeric）Fc蛋白域的效率提高到95%。“通常如果你想生成一個(gè)異二聚體Fc蛋白域（兩個(gè)Fc蛋白域不相同），”他說：“傳統(tǒng)的生成方式會(huì)生成50%的異二聚體，另外50%為兩種不同的同二聚體?！?/span>

Xencor在探索雙特異性抗體成為雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑的可能，例如抗PD-1/CTLA-4抗體和抗CTLA-4/LAG-3抗體。癌癥可以通過多種機(jī)體防止自身免疫性疾病發(fā)生的信號(hào)通路來抑制免疫系統(tǒng)。

單一的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如nivolumab和ipilimumab）已經(jīng)被聯(lián)用來提高抗癌效果。然而Desjarlais博士認(rèn)為，組合療法同時(shí)也可能提高療法的毒副作用。靶向雙靶標(biāo)的抗體可能通過更具有選擇性地靶向抗腫瘤T細(xì)胞來降低毒副作用?！懊庖邫z查點(diǎn)抑制劑的機(jī)理是關(guān)閉抑制T細(xì)胞功能的’剎車‘，”他說：“你能夠同時(shí)關(guān)閉更多的‘剎車’，你就能更好地激活抗腫瘤T細(xì)胞。”

除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑以外，Xencor還與諾華合作，開展了兩項(xiàng)檢測T細(xì)胞接合器雙特異性抗體的1期臨床試驗(yàn)，其中用于治療急性骨髓性白血?。ˋML）的雙特異性抗體同時(shí)靶向AML腫瘤細(xì)胞表面的CD123和T細(xì)胞表面的CD3，而另一款雙特異性抗體靶向惡性B細(xì)胞表面的CD20和T細(xì)胞表面的CD3。

“靶向CD3抗原的雙特異性抗體可能將會(huì)是CAR-T療法的有力競爭對(duì)手?！?Desjarlais博士認(rèn)為。CAR-T細(xì)胞療法需要長達(dá)數(shù)周的復(fù)雜生產(chǎn)流程，而與之相比，Desjarlais博士指出：“雙特異性抗體可以儲(chǔ)存在藥房的玻璃小瓶里。”

Amunix公司總裁兼首席執(zhí)行官Volker Schellenberger博士也認(rèn)為CAR-T細(xì)胞面臨的挑戰(zhàn)是它們必須為每個(gè)患者“量身定做”細(xì)胞療法。“如果我們能夠生成一種基于蛋白的藥物，那么你可以立刻給患者用藥，而不是花上數(shù)個(gè)星期來開發(fā)個(gè)體化的CAR-T細(xì)胞療法，這將給患者帶來極大益處，” Schellenberger博士說：“然而，我們需要降低這些T細(xì)胞接合器的毒副作用。”

Amunix開發(fā)的一種新型雙特異性T細(xì)胞接合器通過使用XTEN技術(shù)，可以將雙特異性抗體以較低劑量遞送到患者體內(nèi)，從而降低毒副作用。T細(xì)胞接合器就像一個(gè)銜接蛋白，它能夠像一座橋一樣將腫瘤和T細(xì)胞拉到一起。XTEN是一種蛋白多聚物，它能夠像聚乙二醇（PEG）與雙特異性抗體連接在一起，在不需要Fc蛋白域的情況下，提高它們?cè)隗w內(nèi)的半衰期。

“XTEN技術(shù)對(duì)于醫(yī)藥公司來說已經(jīng)演變成像‘樂高’玩具一樣的工具箱，” Schellenberger博士說：“它讓我們能夠生成非常復(fù)雜的分子，使用其它手段我們沒法生成這樣的分子?！?/span>

▲使用XTEN技術(shù)生成的藥物前體可以只在腫瘤微環(huán)境中被激活（圖片來源：參考資料[1]）

該公司的主打產(chǎn)品為AMX-268，這是一個(gè)同時(shí)與CD3和EpCAM結(jié)合的雙特異性抗體，CD3是一種T細(xì)胞受體（TCR），而EpCAM是在80%的實(shí)體瘤中過度表達(dá)的黏合分子。

“我們可以將藥物以失活的形式遞送到體內(nèi)，它們只有在進(jìn)入腫瘤微環(huán)境時(shí)才會(huì)被激活。 ” Schellenberger博士說。該公司的藥物前體被主要在腫瘤微環(huán)境中出現(xiàn)的炎癥過程激活，從而在降低毒副作用的同時(shí)，提高抗癌特異性?！斑@意味著如果這個(gè)分子在健康器官中發(fā)現(xiàn)了它的靶標(biāo)，它并不會(huì)產(chǎn)生作用?！?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">Schellenberger博士補(bǔ)充道。

而AMX-268被激活后的形式比含有Fc蛋白域的抗體更小，這讓它們更容易被腎臟快速清除。臨床前研究表明AMX-268與其他靶向EpCAM的T細(xì)胞接合器相比，可能具有更低的免疫原性和毒性。

在癌癥腫瘤學(xué)領(lǐng)域，一條常見的研發(fā)途徑是改造或者重新定向抗腫瘤T細(xì)胞。而Invenra公司探索的是通過雙特異性和更高級(jí)別的抗體，激活特定信號(hào)通路。

“激活TNF受體超家族的激動(dòng)性抗體就是個(gè)很好的例子，”Invenra公司的生物開發(fā)副總裁Bonnie Hammer博士說：“這一家族的配體是三聚體，想要獲得好的活性，你需要至少將三個(gè)受體聚集在一起，如果能夠形成更高級(jí)別的受體聚集效果更好。”

▲B-Body技術(shù)平臺(tái)可以生成的多特異性抗體（圖片來源：Invenra公司官網(wǎng)）

該公司的B-Body技術(shù)平臺(tái)試圖開發(fā)出能夠驅(qū)動(dòng)這種受體聚集的抗體，其中一款是靶向TNF超家族受體OX-40的雙特異性抗體。為了能夠驅(qū)動(dòng)更高級(jí)別的受體聚集，Invenra公司使用B-Body技術(shù)平臺(tái)來生成了一個(gè)具有三個(gè)Fab蛋白域的雙特異性抗體。Hammer博士說：“其中兩個(gè)Fab蛋白域能夠與一個(gè)表位結(jié)合，而另一個(gè)Fab蛋白域與另一個(gè)不同的表位結(jié)合。”

“傳統(tǒng)靶向OX-40的單克隆抗體在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)并不令人滿意?！盚ammer博士說。她指出這些抗體需要依靠Fc蛋白域提供次級(jí)交聯(lián)來激活受體。而使用創(chuàng)新結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體能夠通過靶向多個(gè)表位，在不需要任何其它交聯(lián)的情況下激活受體。Hammer博士表示這種OX-40激動(dòng)劑具有比單特異性抗體更高的活性。

大型醫(yī)藥公司也將雙特異性和多特異性抗體開發(fā)平臺(tái)列為藥物研發(fā)的重要方向。日前，在賽諾菲公司的2018年財(cái)報(bào)的電話會(huì)議上，該公司全球研發(fā)負(fù)責(zé)人John Reed博士介紹的優(yōu)先研發(fā)項(xiàng)目中有三款雙特異性抗體，包括治療白血病的抗CD3/CD123抗體，治療卵巢癌的抗MU16/CD3抗體，和治療多發(fā)性骨髓瘤的抗BCMA/CD3抗體。葛蘭素史克（GSK）近日與德國默克（Merck KGaA）也達(dá)成合作，共同開發(fā)靶向PD-1和TGF-β信號(hào)通路的雙特異性融合蛋白。而基因泰克（Genentech）公司也剛剛與Xencor公司達(dá)成研發(fā)合作，開發(fā)靶向IL-15信號(hào)通路的雙特異性免疫療法。今日，艾伯維（AbbVie）公司又與Teneobio公司達(dá)成研發(fā)合作，共同開發(fā)同時(shí)靶向BCMA和CD3的雙特異性抗體，用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。這些大型醫(yī)藥公司的投入代表著對(duì)雙特異性和多特異性抗體技術(shù)在癌癥領(lǐng)域潛力的肯定。

我們期待雙特異性和多特異性抗體，能夠作為一種新型治療模式，為抗擊癌癥的武器庫中增添一款新武器，為患者造福。

參考資料：

[1] Bispecific, Multispecific Antibodies Grapple with Cancer. Retrieved February 8, 2019, from https://www.genengnews.com/insights/bispecific-multispecific-antibodies-grapple-with-cancer/

[2] BiTE. Retrieved February 9, 2019, from https://www.biteantibodies.com/ 

[3] Xencor. Retrieved February 11, 2019, from https://www.xencor.com/

[4] Amunix, Retrieved February 11, 2019, from https://www.amunix.com/

[5] Invenra, Retrieved February 11, 2019, from https://www.invenra.com/