我們知道，生產胰島素的細胞出現(xiàn)功能障礙，導致血糖濃度居高不下，就出現(xiàn)了糖尿病。通常情況下，胰腺中只有胰島β細胞分泌胰島素。今日，頂尖學術期刊《自然》在線發(fā)表的一篇論文報道稱，成人的另兩種胰島細胞可以通過細胞重編程分泌胰島素。并且，這類細胞植入患有糖尿病的小鼠體內后，可以緩解小鼠的糖尿病癥狀。
負責這項工作的Pedro Herrera教授在日內瓦大學長期致力于胰腺發(fā)育和細胞再生的研究。他與同事曾在2010年開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)，當小鼠的胰島β細胞幾乎被藥物完全破壞時，胰島內一部分原本分泌其他激素的非β細胞會改變身份，替補β細胞的空缺，轉而生成胰島素。
▲本研究的通訊作者Pedro Herrera教授（圖片來源：日內瓦大學官網(wǎng)）
小鼠胰島細胞的可塑性無疑為治療糖尿病提供了一種全新的策略。如果糖尿病患者可以靠機體自身的細胞來取代或補充β細胞，不就可以無需注射胰島素就有效控制血糖了嗎？可是，人類、尤其是成人的胰島細胞也能表現(xiàn)出相同的可塑性？
此次研究中，Pedro Herrera教授帶領研究團隊首先驗證了這一點。他們從糖尿病和非糖尿病的供體中取得了人類的胰島細胞。
前面提到胰島細胞分為幾種特化類型，除了數(shù)量最多、分泌胰島素的β細胞外，還有生產胰高血糖素的α細胞，生產生長激素抑制素的δ-細胞，和分泌胰多肽（pancreatic polypeptide，PPY）的γ細胞。在前期小鼠的研究中，他們發(fā)現(xiàn)β細胞的存在會抑制其他非β細胞的轉變，因此他們首先將不同類型的胰島細胞分開，并使同一類型的細胞重新聚團，形成與天然胰島細胞團類似的結構。
▲從人類供體中取得胰島細胞并按類型分選和標記的流程示意圖（圖片來源：參考資料[１]
接著，研究人員嘗試用β細胞中特異性高表達的轉錄因子來對非β細胞重編程，發(fā)現(xiàn)有兩種關鍵轉錄因子——Pdx1和MafA，能使細胞團中的α細胞和γ細胞發(fā)生轉變，在葡萄糖的刺激下產生胰島素。“據(jù)我們所知，這是第一個直接證據(jù)證明人類成熟的胰島非β細胞具有可塑性?！毖芯咳藛T說。
這些分泌胰島素的人類非β細胞是否能在體內發(fā)揮降低血糖的功能呢？研究人員需要在動物模型上驗證。他們采用了1型糖尿病小鼠模型，這些小鼠因缺乏胰島β細胞，表現(xiàn)出糖尿病的臨床癥狀。
在把來自多個健康供體并重編程產生胰島素的α細胞團移植入小鼠體內后，研究人員欣喜地看到，糖尿病小鼠的癥狀得以緩解！在給予葡萄糖后，小鼠的葡萄糖耐量、胰島素分泌量和血糖水平都趨向正常，體重減輕的情況也得到了控制。并且，移植的人類α細胞可以在糖尿病小鼠體內持續(xù)分泌胰島素長達6個月。
▲糖尿病小鼠移植了重編程的人類胰島α細胞后，血糖濃度變正常了（圖片來源：參考資料[１]
這些實驗結果不僅驗證了人類成熟的胰島細胞具有可塑性，也為臨床治療糖尿病提供了概念性的證據(jù)。當然，靶向遞送轉錄因子轉變胰島細胞類型是否會有副作用等問題還需要進一步驗證。
此外，利用細胞可塑性替代缺失的細胞群，這一策略很可能不止局限于胰腺，其他器官中不同類型的細胞也可能有類似的身份轉變能力?！芭囵B(yǎng)具備固有適應能力的細胞重建丟失的細胞群體，也為治療退行性疾病提供了潛在的方法?！毖芯咳藛T補充道。
參考資料:
[1] Kenichiro Furuyama et al., (2019) Diabetes relief in mice by glucosesensing insulin-secreting human α-cells. Natrue. Doi: 10.1038/ s41586-019-0942-8
