隨著癌細胞不斷突變其DNA，它們也會產(chǎn)生蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會因其肽序列的微小變化而與正常細胞相比發(fā)生改變。就像我們體內(nèi)的每一個細胞都向我們的免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)部分肽段以將其自身識別為“自我”，癌細胞呈現(xiàn)其錯誤的新肽（或新抗原），從而顯示自己為外來或“非自我”。這些新抗原，免疫系統(tǒng)的樹突狀細胞（DC）可以啟動強烈的T細胞應(yīng)答，以攻擊表達它們的非常癌細胞。
癌癥研究人員已經(jīng)認識到新抗原作為疫苗靶標的潛力，并且在動物模型和早期人體臨床試驗中，他們成功地鑒定并創(chuàng)造了新抗原的雞尾酒，以針對自己的癌癥給患者接種疫苗。然而，生成有效的疫苗仍然是一項艱巨而繁瑣的工作，因為含有新抗原的疫苗組分通常需要復雜的化學或物理修飾，并且新抗原可以快速從體內(nèi)清除，這可能會限制其向DC呈遞。
由哈佛大學Wyss生物啟發(fā)工程研究所，哈佛大學John A. Paulson工程與應(yīng)用科學學院（SEAS）和Dana-Farber癌癥研究所的研究小組發(fā)表的一項研究報告描述了一種使用可注射腳手架的疫苗方法裝載有選擇的腫瘤表達肽。在小鼠模型中，疫苗被證明能夠根除大腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移，創(chuàng)造腫瘤記憶，使未來的腫瘤排斥成為可能，并與檢查點治療強有力地協(xié)同作用，這是一種不同的免疫治療方法，臨床上用于重新刺激衰老的抗腫瘤免疫癌癥患者。
“在免疫治療中使用新抗原具有巨大的熱情，因為預測它們在個體腫瘤中變得越來越可靠。我們的材料方法能夠在單個支架上非常容易和高效地混合和匹配預測的新抗原，作為遞送載體可以插入現(xiàn)有管道中，以實現(xiàn)更有效的個性化癌癥治療，“Wyss研究院核心教授成員David Mooney博士說。
該團隊利用他們以前開發(fā)的可編程生物材料制成的小型介孔二氧化硅棒（MSRs），可以將其注入皮膚下，并自發(fā)組裝成能夠吸引和刺激DC的三維支架。在他們的新研究中，他們用聚乙烯亞胺（PEI）涂覆了MSR，聚乙烯亞胺（PEI）是一種以前用于將DNA和蛋白質(zhì)遞送到細胞的聚合物，據(jù)推測具有免疫刺激作用。 “這使我們能夠?qū)崿F(xiàn)兩件事：它能夠隨時吸收多種肽，無論其固有性質(zhì)如何，無需進一步修飾它們;并且通過將DC與肽一起攝取，PEI增強了DC在我們的小鼠模型中對DC的刺激以及隨之而來的腫瘤定向的細胞毒性T細胞應(yīng)答，“第一作者Aileen Li博士說，現(xiàn)在是加州大學舊金山分校的博士后研究員。
除了PEI包衣外，疫苗還含有幫助它們吸引DC和促進免疫功能的因子。通過比較它們來控制缺乏PEI但具有所有其他成分的疫苗，研究小組發(fā)現(xiàn)它們在激活DC群體，刺激它們與附近淋巴結(jié)中T細胞的相互作用方面效率更高，并且驅(qū)動循環(huán)殺傷T細胞能夠識別腫瘤特異性肽。
這些進步提高了該策略的臨床潛力，也轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)腫瘤的小鼠模型，研究人員由Dana-Farber癌癥研究所癌癥免疫學系主任Kai Wucherpfennig博士領(lǐng)導的合作團隊。
首先，他們設(shè)計了一種疫苗，該疫苗提供了人乳頭瘤病毒（HPV）中眾所周知的E7癌蛋白的模型肽，這種癌蛋白會導致宮頸癌和其他癌癥。令人印象深刻的是，單次注射疫苗導致快速徹底根除小鼠中的HPV腫瘤，其中80％的動物壽命超過150天。相比之下，大多數(shù)未經(jīng)處理的動物已經(jīng)在30天內(nèi)屈服于癌癥，并且缺乏PEI和傳統(tǒng)配制的疫苗的對照疫苗僅提供約一半的效果。即使在注射后六個月，用PEI制劑接種的動物仍可破壞腫瘤細胞，表明它們已形成對腫瘤的強大免疫記憶。
該研究小組通過對更惡性和難以治療的腫瘤模型進行研究，更密切地模擬了人類患者潛在的未來新抗原方法。 “我們將最近在小鼠黑色素瘤和結(jié)腸直腸腫瘤中鑒定到的五種新抗原引入我們的生物材料支架中，發(fā)現(xiàn)單次注射疫苗清除了腫瘤轉(zhuǎn)移，并提供了對與多次注射相當?shù)哪[瘤的強免疫應(yīng)答現(xiàn)有的疫苗“，作者說。當與免疫檢查點療法相結(jié)合時，這種療法可以廣泛地增強針對腫瘤的殺傷性T細胞活性，這種方法引起了協(xié)同作用，其中疫苗和檢查點療法的效果都得到了增強。不同的免疫檢查點療法目前在臨床上進行，但是它們在許多患者和腫瘤中的效果仍然很弱。該團隊認為，將他們與生物材料支持的新抗原方法結(jié)合起來可以更有效地治療許多患者。
“這種基于生物材料的新型癌癥疫苗療法具有巨大的臨床潛力，因為它通過利用讓他們首先出現(xiàn)的過程來顯著提高我們攻擊腫瘤的能力。這是令人興奮的免疫腫瘤學領(lǐng)域的下一步，“Wyss研究所創(chuàng)始主任Donald Ingber醫(yī)學博士說，他也是HMS血管生物學Judah Folkman教授和波士頓兒童醫(yī)院血管生物學項目，以及SEAS的生物工程教授。
