多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于骨髓中的漿細(xì)胞的異常增生造成的惡性血液癌癥。根據(jù)英國Decision Resources Group的統(tǒng)計，它是在非霍奇金淋巴瘤之后第二常見的血液癌癥。癌變的漿細(xì)胞會影響正常血細(xì)胞的生成，導(dǎo)致血細(xì)胞指數(shù)下降、骨骼損壞和腎臟損傷。在過去的10年里，創(chuàng)新療法的出現(xiàn)顯著革新了MM的治療方式。而且在藥物研發(fā)管線中的在研療法將進(jìn)一步推動這一領(lǐng)域的療法開發(fā)。近日，《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表的一篇文章對這一領(lǐng)域進(jìn)行了盤點(diǎn)。今天，藥明康德微信團(tuán)隊將跟讀者們分享這篇盤點(diǎn)的精彩內(nèi)容。

治療MM的主要手段包括化療，非化療療法，皮質(zhì)類固醇和干細(xì)胞移植。在過去的10年里，MM療法的開發(fā)取得了長足進(jìn)步，主要是源于武田（Takeda）和楊森（Janssen）公司聯(lián)合開發(fā)的蛋白酶體抑制劑bortezomib（硼替佐米，商品名為Velcade）和新基公司開發(fā)的免疫調(diào)節(jié)藥物lenalidomide（來那度胺，商品名為Revlimid）的出現(xiàn)。Bortezomib和lenalidomide是多種雙聯(lián)和三聯(lián)療法的基石。這些療法表現(xiàn)出的優(yōu)異臨床活性支持它們獲批在多種情況下治療MM。它們可以作為單藥療法，與地塞米松（dexamethasone）構(gòu)成雙聯(lián)組合療法，或者相互組合并且與地塞米松構(gòu)成三聯(lián)療法來治療MM患者。

其它蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物進(jìn)一步豐富了治療MM的武器庫。安進(jìn)公司的carfilzomib和武田的ixazomib都已經(jīng)獲批治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）MM。這兩款蛋白酶體抑制劑造成周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險更小。而新基公司開發(fā)的第三代免疫調(diào)節(jié)藥物pomalidomide已經(jīng)獲批與地塞米松聯(lián)用治療R/R MM患者。這些藥物都在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，力圖擴(kuò)展適用的患者群。

兩款靶向細(xì)胞表面抗體的單克隆抗體也已經(jīng)獲批治療MM。百時美施貴寶（BMS）和艾伯維（AbbVie）聯(lián)合開發(fā)的elotuzumab靶向SLAMF7抗原。它最初獲批與lenalidomide和地塞米松聯(lián)用（ERd），治療R/R MM患者。它也可與pomalidomide和地塞米松構(gòu)成三聯(lián)組合療法（EPd）。ERd目前在臨床試驗(yàn)中用于治療無法接受干細(xì)胞移植療法的新確診MM患者。

楊森開發(fā)的daratumumab靶向CD38抗原，最初獲批作為單藥療法治療接受過多種前期療法的R/R MM患者。目前它在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)治療不同類型患者群的療效，其中包括治療可以接受干細(xì)胞移植療法的患者。

MM的藥物研發(fā)管線是腫瘤學(xué)中最多樣化的研發(fā)管線之一。其中，B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）得到了眾多生物醫(yī)藥公司的關(guān)注，這時一種在骨髓瘤細(xì)胞中普遍表達(dá)的細(xì)胞表面受體。

▲MM在研藥物研發(fā)管線中部分療法信息（圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》，藥明康德制圖）

靶向BCMA的在研療法

靶向BCMA的方法有好幾種。一類是自體靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，它們目前在臨床試驗(yàn)中治療接受過多種前期療法的R/R MM患者。其中，新基（Celgene）和bluebird bio公司聯(lián)合開發(fā)的bb2121臨床進(jìn)度最快。新基預(yù)計將基于名為KarMMa的關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在2020年遞交監(jiān)管申請。該公司同時在進(jìn)行一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)（KarMMa-3）。bb2121已經(jīng)表現(xiàn)出卓越的療效（客觀緩解率達(dá)到94%）和良好的耐受性。新基還在開發(fā)其它兩款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，其中bb21217的設(shè)計試圖改善療法的持久性。另一款JCARH123是從Juno Therapeutics公司獲得的CAR-T細(xì)胞療法。

其它靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法包括南京傳奇和楊森（Janssen）公司開發(fā)的LCAR-B38M和Poseida Therapeutics公司開發(fā)的P-BCMA-101。LCAR-B38M在R/R MM患者中達(dá)到88%的客觀緩解率（ORR）。目前，全球性1/2期臨床試驗(yàn)正在招募患者。P-BCMA-101在一個小型試驗(yàn)中達(dá)到了100%的ORR。檢驗(yàn)它的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)計劃在2019年啟動。此外，Autolus Therapeutics公司在開發(fā)一種靶向兩個靶標(biāo)的創(chuàng)新CAR-T細(xì)胞療法（AUTO2）。

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圖片來源：123RF

靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法的有力競爭對手是靶向BCMA的抗體。靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物GSK2857916在接受過多種前期療法的R/R MM患者中達(dá)到66%的ORR。雖然這一數(shù)值低于bb2121的數(shù)值，但是它顯著高于carfilzomib和daratumumab單藥療法達(dá)到的數(shù)值（20-30%）。基于抗體的療法與CAR-T細(xì)胞療法相比，需要更頻繁的治療，然而，它們具有可以即時使用的優(yōu)點(diǎn)，而且醫(yī)生們對抗體類藥物更為熟悉。CAR-T細(xì)胞可能對更年輕、更健康、疾病進(jìn)展緩慢的患者更為合適，并且可能提供長期緩解。

安進(jìn)公司在開發(fā)同時靶向BCMA和T細(xì)胞的雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（BiTE）。這款名為AMG-420的療法目前在1期劑量遞增試驗(yàn)中，在最佳劑量時達(dá)到70%的ORR。這也是一款可以即時使用的療法。

選擇性核輸出抑制劑（SINE）

Karyopharm Therapeutics和Ono Pharmaceutical公司聯(lián)合開發(fā)的selinexor是一款“first-in-class”選擇性核輸出抑制劑（SINE）。它通過抑制核輸出復(fù)合體的功能，提高抑癌基因產(chǎn)物在細(xì)胞核中的水平，從而激發(fā)癌細(xì)胞的凋亡。目前，這一小分子在研藥物在臨床試驗(yàn)中與地塞米松或者地塞米松和bortezomib構(gòu)成組合療法，治療R/R MM患者。Selinexor已經(jīng)獲得FDA的優(yōu)先審評資格，預(yù)計在今年4月獲得FDA的回復(fù)。Karyopharm同時在開發(fā)第二代SINE療法（eltanexor），它目前在早期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。

誘發(fā)細(xì)胞凋亡藥物

羅氏和艾伯維共同開發(fā)的venetoclax和Oncopeptides AB開發(fā)的melphalan flufenamide是兩款誘發(fā)細(xì)胞凋亡的藥物。Venetoclax目前在與地塞米松聯(lián)用，或者與地塞米松和bortezomib聯(lián)用接受檢在3期臨床試驗(yàn)中治療R/R MM患者。Melphalan flufenamide與地塞米松聯(lián)用也在3期試驗(yàn)中治療R/R MM患者。

靶向CD38抗體

賽諾菲和ImmunoGen聯(lián)合開發(fā)的isatuximab在與目前標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用，治療不同MM患者群體。其中包括與VRd聯(lián)用，治療新確診的MM患者。它也與pomalidomide和地塞米松聯(lián)用在3期臨床試驗(yàn)中治療R/R MM患者。在這項(xiàng)名為ICARIA-MM的3期臨床試驗(yàn)中，isatuximab組合療法達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，顯著提高了患者的無進(jìn)展生存期。

▲更多創(chuàng)新療法有望上市造福患者（圖片來源：參考資料[1]）

目前，治療MM的主要藥物是免疫調(diào)節(jié)藥物（包括thalidomide, lenalidomide and pomalidomide）和蛋白酶體抑制劑（包括bortezomib, carfilzomib and ixazomib）。隨著新藥研發(fā)的進(jìn)展，預(yù)計到2022年，誘發(fā)細(xì)胞凋亡療法，SINE療法和靶向BCMA的療法將獲批上市。而靶向細(xì)胞表面受體的療法（包括daratumumab, elotuzumab和isatuximab）的應(yīng)用范圍將進(jìn)一步擴(kuò)展。我們期待更多新藥好藥能夠獲得批準(zhǔn)，為MM患者帶來更多治療選擇。

參考資料：

[1] The multiple myeloma drug market. Retrieved February 22, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00031-w