CAR-T療法問世為抗擊癌癥帶來了革新突破，針對某些類型的血液癌癥取得了激動人心的療效。然而CAR-T療法目前在實體瘤中還難施拳腳。《自然》剛剛上線發(fā)表的一項研究中，美國拉霍亞免疫學研究所（La Jolla Institute of Immunology）的科學家們找到了一種增強CAR-T細胞活力的方法，可促進腫瘤消退，延長腫瘤小鼠生存期，為CAR-T療法進攻實體瘤提供了一個潛在的重要解決方案。

CAR-T療法通過基因工程對患者自身的免疫T細胞進行改造，插入識別癌細胞抗原的嵌合抗原受體（CAR），使其具備攻擊癌細胞的能力，然后輸注回患者體內產生免疫應答，消滅癌癥。

盡管像諾華的Kymriah和吉利德科學的Yescarta等CAR-T療法已被證明對白血病、淋巴瘤等難治性血液腫瘤患者有效，但這種細胞療法在面對實體瘤時卻受到限制。重要原因之一在于，腫瘤微環(huán)境中的CAR-T細胞在持續(xù)抗原刺激下會變得反應遲鈍，抑制受體越來越多，失去效應功能，也就是所謂的“T細胞衰竭”（T cell exhaustion）。然而，T細胞衰竭的確切分子機制并不清楚。

這項研究中，Anjana Rao博士與其同事發(fā)現一個轉錄因子蛋白家族在T細胞衰竭過程中發(fā)揮重要作用。在Rao博士此前的研究工作中，他們發(fā)現T細胞在對抗慢性病毒感染的情況下，一類叫作Nr4a的轉錄因子水平升高，并伴隨著T細胞的免疫耐受。而在進入腫瘤的T細胞中，Nr4a蛋白會被另一種轉錄因子NFAF激活。這些結果提示，NFAF和Nr4a通路可能導致對抗癌細胞的T細胞發(fā)生衰竭。

▲缺少轉錄因子Nr4a的CAR T細胞在小鼠中起到了抑制腫瘤和延長生存的效果（圖片來源：參考資料[1]）

在此基礎上，研究人員對CAR-T細胞進行基因修改，敲除了Nr4a家族的蛋白，并在動物模型上檢驗其抗腫瘤效果。實驗證實，將缺少Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞輸入腫瘤小鼠體內，可以有效促進腫瘤消退。接受正常CAR-T細胞的腫瘤小鼠到35天后死于癌癥；相比之下，Nr4a轉錄因子全部缺失的CAR-T細胞具有更強的抗腫瘤活性，使小鼠至少存活90天。

值得一提的是，同期《自然》上來自卞修武院士、董晨教授等中國科學家的另一篇論文，也鑒定出轉錄因子Nr4a家族的Nr4a1是誘導T細胞功能障礙的關鍵調節(jié)因子。

“沿著NFAT和Nr4a信號通路，接下來的研究還可以探討其他轉錄因子在T細胞衰竭中的作用?！边@項研究的第一作者、博士生Joyce Chen說，“現在的結果或許給解決CAR-T療法的T細胞衰竭問題打開了思路，為改進CAR-T療法提供了潛在的新靶標。

參考資料

[1] Joyce Chen et al., (2019) NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-0985-x

[2] Reinvigorating CAR-T cells in solid tumors by targeting a family of proteins. Retrieved Feb. 28, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/reinvigorating-car-t-cells-by-targeting-a-family-proteins

[3] Xingdong Liu et al., (2019) Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-0979-8