余國良博士似乎永遠行走在創(chuàng)業(yè)的路上。他曾加入Human Genome Sciences和Mendel Biotechnology的創(chuàng)業(yè)團隊，之后又領(lǐng)銜創(chuàng)立多家企業(yè)。2018年他再下一城，由他聯(lián)合創(chuàng)建的Immune-Onc和Apollomics（冠科美博），躋身美國NexGen TOP 20生物新銳榜單！這位“獨角獸捕手”，不僅在追尋醫(yī)藥研發(fā)的夢想，也在拓寬創(chuàng)業(yè)運營的邊界。
此番，余國良博士又將目光瞄準了新的挑戰(zhàn)。就在2019年初，冠科美博斬獲1億美元B輪融資；公司旗下管線C-Met抑制劑APL-101即將完成1期毒理臨床試驗，并將進入多項1b期和2期臨床試驗，旨在治療腦膠質(zhì)瘤、肺癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤等多種實體瘤患者。長期以來，突變的C-Met基因，宛如隱藏在眾多癌癥信號通路背后的特洛伊木馬，不僅會導(dǎo)致患者對其他靶向藥物耐藥，且至今沒有特異性C-Met靶向抑制劑上市。冠科美博的阿波羅英雄聯(lián)盟是否有望實現(xiàn)突破？讓我們聽創(chuàng)業(yè)達人娓娓道來。
C-Met：癌細胞通路背后的特洛伊木馬
如果說表皮生長因子受體（EGFR）是癌癥信號通路上最醒目的碉堡之一，突變的C-Met蛋白，無疑是隱藏在眾多信號通路背后的特洛伊木馬。
EGFR與C-Met都屬于蛋白酪氨酸激酶受體超家族，該家族相關(guān)蛋白的編碼基因突變，與多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、以及藥物治療抗性息息相關(guān)。近十年來，包括格列衛(wèi)在內(nèi)的多種酪氨酸激酶抑制劑，已成為家喻戶曉的明星藥物。至今第三代EGFR抑制劑已上市并取得巨大成功，第四代EGFR抑制劑也在開發(fā)中。然而上市藥物當中，C-Met特異性靶向抑制劑的身影卻依然缺位。
C-Met蛋白為肝細胞生長因子（Hepatocyte Growth Factor, HGF）受體，是胚胎發(fā)育、器官再生以及傷口愈合的關(guān)鍵因素。C-Met蛋白編碼基因突變形式包括外顯子跳躍、基因拷貝數(shù)擴增、蛋白過度表達、自源性或旁源性HGF異常激活等。C-Met-HGF通路異常，還可激活RAS-MAPK和PI3K-AKT信號通路，加劇腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移。目前以C-Met或者HFG蛋白為靶點的在研新藥都還在臨床驗證階段，其中小分子藥物包括多重激酶抑制劑和特異性C-Met 抑制劑。
“EGFR藥物研發(fā)，比C-Met抑制劑開發(fā)領(lǐng)先多年，比如第三代奧西替尼已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肺癌。C-Met藥物開發(fā)有許多挑戰(zhàn)，如果患者體內(nèi)該基因突變已經(jīng)表現(xiàn)為基因拷貝數(shù)擴增，則抑制劑可能導(dǎo)致C-Met蛋白進一步激活；另外至今該基因突變及其表達的相關(guān)蛋白，仍然缺乏有效的生物標記物確定。但是過去EGFR抑制劑的研發(fā)經(jīng)驗，將有助于C-Met-HGF通路抑制劑開發(fā)?！?/span>
Apollomics（冠科美博）專利墻
突破腫瘤微環(huán)境天塹的三大要訣
冠科美博旗下管線C-Met抑制劑APL-101有三大特點。首先是對靶標激酶的特異性結(jié)合能力，這與藥物毒理安全評價和后期開發(fā)息息相關(guān)，過去有些C-Met抑制劑在臨床試驗中表現(xiàn)出高毒性所以進展緩慢。目前科學界已確認518種人類激酶，其中400多種含有一個結(jié)構(gòu)、序列高度保守的ATP結(jié)合域，因此研發(fā)高度特異性的C-Met激酶抑制劑挑戰(zhàn)重重?！芭R床前研究顯示，C-Met抑制劑APL-101在不同模型中表現(xiàn)出良好的藥效。經(jīng)過近500個激酶測試，該化合物具有高度專一性，可預(yù)見很好的安全性，臨床1期數(shù)據(jù)沒有顯示嚴重副作用。”
第二，由于多種實體瘤都會出現(xiàn)向腦部轉(zhuǎn)移的情況，所以藥物能否穿透血腦屏障，成為衡量抗癌藥遞送效率的重要標準，C-Met抑制劑開發(fā)也必須面對這道“天塹”的阻隔。在保護神經(jīng)系統(tǒng)的同時，血腦屏障也使多數(shù)藥物都無法有效到抵達腦組織，從而影響腦轉(zhuǎn)移癌癥以及惡性腦瘤的治療?！罢驗槿绱耍X膠質(zhì)瘤相關(guān)靶向藥物管線很少。我們在化合物的設(shè)計、合成過程中，發(fā)現(xiàn)APL-101可以通過血腦屏障，并在針對腦膠質(zhì)瘤的臨床1期試驗中取得了很好的療效。”第三，該藥物已經(jīng)顯示出對C-Met基因多種突變形式的抑制作用。
除了針對C-Met突變進行療效研究之外，余國良博士更渴望該藥物顯示出一個嶄新的抗癌功效，即抑制腫瘤微環(huán)境里中性粒細胞的促癌細胞功能。中性粒細胞在正常的炎癥反應(yīng)中，表現(xiàn)為抑制腫瘤細胞的N1型；在復(fù)雜的實體瘤腫瘤微環(huán)境中，則可能表現(xiàn)為促進腫瘤進展的N2型，且通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、活性氧氮、趨化因子等物質(zhì)，重塑基底膜，積極誘導(dǎo)腫瘤血管生成。“如果說腫瘤微環(huán)境是個激烈的戰(zhàn)場，T細胞和腫瘤細胞正面交鋒，中性粒細胞卻在對癌細胞救死扶傷。我們希望這個藥物可以靶向抑制異常的C-Met蛋白，更可阻止中性粒細胞干擾淋巴細胞‘執(zhí)法’?！?/span>
Apollomics（冠科美博）的“阿波羅戰(zhàn)隊”
阿波羅試驗開啟“復(fù)仇者聯(lián)盟”
目前C-Met抑制劑APL-101的1期臨床試驗已在美國開展了一年多，有多位病人入組，覆蓋腦膠質(zhì)瘤、肺癌、肝癌、黑色素瘤等多個病種?！拔覀冇媱澰诿绹瓿膳R床試驗后，再到中國放大。我們的臨床試驗方案中，以20個人為一組聯(lián)合用藥，并希望臨床數(shù)據(jù)能證實40%以上患者取得明顯療效?！?/span>
除了單藥試驗，冠科美博還開啟了APL101與APL501（PD-1單抗）的聯(lián)合用藥試驗，并將之命名為Apollo trial（阿波羅試驗），目前已經(jīng)有10多名病人入組。談到試驗研究以及公司的英文名稱，余國良博士這樣解釋背后的寓意：“omics通常表示為一種組學的英文單詞后綴，所以我希望公司扎根于一個完整的組學系統(tǒng)，因為我認為科學比技術(shù)更為基礎(chǔ)和關(guān)鍵。世人只知Apollo是太陽神，是治療、健康之神；但我還想說另一個希臘語單詞——Apollymi ，為毀滅之意。置之死地而后生，正是人類對抗腫瘤細胞的終極之道。”
“目前腫瘤治療多是單藥使用，未必是最完美的用藥方案；以科學原理為基礎(chǔ)、生物標記物為引導(dǎo)的多種前沿療法結(jié)合，才會給病人帶來最好的療效。同樣，在企業(yè)的運營規(guī)劃中，也需要一個戰(zhàn)隊的群策群力。我們希望像復(fù)仇者聯(lián)盟一樣召喚各路英雄豪杰，并對各種免疫療法、靶向療法、和現(xiàn)有藥物加以吸納和聯(lián)用，最大限度激活人體內(nèi)保護性免疫細胞功能，并最大程度殺傷癌細胞，讓更多突破性療法為全球病患造福?！?/span>
