肺癌---靶向治療重要研究匯總(2018年)

眾所周知,肺癌是全球癌癥主要死因之一。作為發(fā)病率和死亡率均位居全球首位的癌種,肺癌的研究數(shù)量和研究成果一直引領(lǐng)著各大癌種治療進(jìn)展的步伐。在剛剛過(guò)去的2018年,肺癌治療領(lǐng)域取得了許多突破,小編匯總了今年肺癌靶向治療方面的重要研究進(jìn)展,供大家閱覽。


1551681294(1).jpg

全球范圍內(nèi)已批準(zhǔn)上市的肺癌靶向及免疫藥物


非小細(xì)胞肺癌

(一)EGFR靶向治療進(jìn)展


1. 第一代厄洛替尼新輔助治療

Erlotinib improves progression-free survival in early mutated non-small cell lung cancer


在2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)上,吳一龍教授團(tuán)隊(duì)公布了對(duì)于EGFR突變且完全切除的IIIA-N2期NSCLC,比較厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合順鉑作為新輔助治療的研究數(shù)據(jù)(CTONG 1103)。研究共納入來(lái)自中國(guó)17個(gè)中心的386名患者,其中72名N2期患者按1:1隨機(jī)分組接受治療,并納入意向人群。厄洛替尼組分別進(jìn)行42天新輔助治療和12個(gè)月輔助治療,化療組則進(jìn)行各2個(gè)周期的新輔助/輔助治療。


結(jié)果顯示,厄洛替尼組客觀緩解率(ORR)為54.1%,高于化療組的34.3%。新輔助治療后,厄洛替尼和化療組分別有83.8%和68.6%的患者接受了手術(shù)治療,厄洛替尼組的淋巴結(jié)降期率更高(13% vs 4.2%),主要病理緩解例數(shù)更多(3/28 vs 0/22)。厄洛替尼將患者的PFS延長(zhǎng)至21.5個(gè)月,顯著優(yōu)于化療組(11.9個(gè)月),疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)改善近60%。OS(總生存期)數(shù)據(jù)目前尚不充分。此外,厄洛替尼的安全性優(yōu)于化療,未發(fā)生3/4級(jí)毒性事件與意外不良事件。


這是第一項(xiàng)在IIIA-N2期EGFR突變NSCLC的新輔助/輔助治療中,證明厄洛替尼改善PFS優(yōu)于傳統(tǒng)化療的研究。


2. 第二代新藥達(dá)克替尼獲批一線用藥

Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations


2018年ASCO大會(huì)公布了由吳一龍教授團(tuán)隊(duì)牽頭的ARCHER 1050關(guān)于對(duì)比達(dá)克替尼和吉非替尼一線治療晚期EGFR突變NSCLC患者的總生存期數(shù)據(jù)。研究共納入452例患者,隨機(jī)分配至達(dá)克替尼和吉非替尼組。中位隨訪31.1個(gè)月,結(jié)果顯示兩組mOS分別為34.1個(gè)月vs 26.8個(gè)月,mPFS為14.7個(gè)月vs 9.2個(gè)月,30個(gè)月OS率為56.2% vs 46.3%。證實(shí)達(dá)克替尼可作為EGFR突變晚期NSCLC的一線治療新選擇。


2018年9月27日FDA批準(zhǔn)了達(dá)克替尼作為L(zhǎng)858R和(或)ex19del的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線新療法。雖然達(dá)克替尼還未在中國(guó)上市,但研究結(jié)果表明達(dá)克替尼在亞洲人群治療上有明顯的優(yōu)勢(shì)。中國(guó)患者達(dá)克替尼的中位PFS為16個(gè)月,吉非替尼為9.2個(gè)月。因此,NCCN指南也已將它加入一線用藥名單。目前CDE(中國(guó)藥監(jiān)總局)已優(yōu)先審評(píng)該藥,相信很快能在中國(guó)上市。


3. 第三代王牌藥奧希替尼進(jìn)入醫(yī)保

WCLC P1.01-122


2017年3月,奧希替尼(泰瑞沙,AZD9291)在國(guó)內(nèi)的強(qiáng)勢(shì)上市,為EGFR-TKI耐藥患者帶來(lái)希望。2018年世界肺癌大會(huì)(WCLC)上展示了FLAURA III期試驗(yàn)中國(guó)隊(duì)列的研究結(jié)果。共有136例EGFR突變的晚期NSCLC患者入組,隨機(jī)1:1接受奧希替尼和厄洛替尼/吉非替尼EGFR-TKI治療。主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的PFS,次要研究終點(diǎn)包括ORR/緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)等。


結(jié)果顯示,在中國(guó)患者隊(duì)列中,奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC患者的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI方案,兩組的PFS分別為17.8個(gè)月vs 9.8個(gè)月。這一結(jié)果與FLAURA全球和亞洲隊(duì)列的結(jié)果相同。同時(shí),不良事件發(fā)生情況也與全球隊(duì)列一致?;诖耍琋CCN指南已將奧希替尼列為EGFR突變一線治療的首選方案,更給力的是奧希替尼與2018年11月迅速躋身醫(yī)保行列。另外,AURA系列研究分析,奧希替尼的腦轉(zhuǎn)移中位生存期對(duì)比化療延長(zhǎng)了一倍有余,對(duì)比第一代靶向藥延長(zhǎng)了5.6個(gè)月,展現(xiàn)了強(qiáng)大的顱內(nèi)控制力,是腦轉(zhuǎn)移患者的首選治療方案。


隨后的ESMO大會(huì)公布了該研究奧希替尼一線治療耐藥的初步數(shù)據(jù),旨在通過(guò)探索一線應(yīng)用奧希替尼的耐藥機(jī)制,為后續(xù)治療提供依據(jù),更加合理地完善EGFR突變陽(yáng)性患者的全程管理模式。該研究收集了奧希替尼一線治療進(jìn)展或中斷治療患者的血漿樣本進(jìn)行二代測(cè)序。結(jié)果顯示,一線奧希替尼治療進(jìn)展或中斷治療的患者,未發(fā)現(xiàn)獲得性T790M突變,其最常見(jiàn)的獲得性耐藥機(jī)制是MET擴(kuò)增(15%)及EGFR C797S突變(7%)。其他獲得性耐藥機(jī)制包括HER2擴(kuò)增,PIK3CA和RAS突變。


4. 第三代新藥納扎替尼一線治療晚期EGFR突變患者初顯成效

Nazartinib selectively targets EGFR activating and resistance mutations


納扎替尼(Nazartinib)是第三代EGFR TKI,2018年ESMO大會(huì)上公布了其單藥治療的II期臨床研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)。對(duì)具有EGFR L858R和(或)ex19del突變的45例晚期EGFR突變NSCLC患者,給予納扎替尼150mg qd治療,其中60%患者為女性,62%為亞洲人,18例患者(45%)在基線時(shí)即有腦轉(zhuǎn)移。


結(jié)果顯示:29例(29/45)患者對(duì)納扎替尼應(yīng)答,ORR為64%,一名患者獲得了完全緩解。6個(gè)月緩解率為91%,中位DOR尚未達(dá)到,疾病控制率(DCR)為93%。6個(gè)月PFS率為83%,6個(gè)月OS率為95%。評(píng)估17例非靶病變基線腦轉(zhuǎn)移患者,其中9例(53%)患者有腦轉(zhuǎn)移消退。無(wú)基線腦轉(zhuǎn)移的27名患者中,僅1名在研究中發(fā)生了新的腦轉(zhuǎn)移。45名患者對(duì)納扎替尼中位持續(xù)時(shí)間為43.3周。


納扎替尼初步研究顯示出有希望的療效,為晚期EGFR突變NSCLC治療初治患者提供了持久的反應(yīng),包括有基線腦轉(zhuǎn)移的患者,但還需大量數(shù)據(jù)證實(shí)是否優(yōu)于奧希替尼。


5. 中國(guó)自主研發(fā)安羅替尼成為晚期NSCLC患者三線治療的新選擇


2018年5月11日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)我國(guó)自主研發(fā)的抗血管生成小分子TKI鹽酸安羅替尼用于晚期NSCLC患者的三線治療。該研究(ALTER-0303)共納入437例既往至少接受過(guò)兩次系統(tǒng)性化療方案治療的IIIB/IV期NSCLC患者,隨機(jī)接受安羅替尼(n=294)或安慰劑(n=143)治療,直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。


研究結(jié)果顯示,兩組DCR為81% vs 37%,mPFS為5.4個(gè)月 vs 1.4個(gè)月,mOS為9.6個(gè)月 vs 6.3個(gè)月。且亞組分析顯示EGFR敏感性突變陽(yáng)性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得OS和PFS的雙重獲益。此外,安羅替尼顯示了良好的安全性,最常見(jiàn)的≥3級(jí)的不良反應(yīng)為高血壓和高甘油三脂血癥,不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相似。


6. 兩種新靶向藥亮相,治療EGFR20ins突變療效可觀


EGFR突變有幾十種亞型,大部分患者屬于“L858R”、“ 19號(hào)外顯子缺失”,是對(duì)靶向藥敏感的幸運(yùn)兒,而還有大約10%的EGFR突變肺癌患者并沒(méi)有那么幸運(yùn),他們攜帶有“20號(hào)外顯子插入突變”,對(duì)易瑞沙、特羅凱、9291等靶向藥不敏感,有效率只有3%-8%,大部分患者只能考慮化療或免疫治療。存在大量未被解決的醫(yī)療需求。


2018年WCLC上,一個(gè)新型靶向藥——波齊替尼(Pozitinib),公布了小規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),引起了業(yè)內(nèi)的轟動(dòng),為EGFR和HER2基因的20號(hào)外顯子插入突變患者帶來(lái)了希望。


該研究包括兩個(gè)cohort:隊(duì)列1納入EGFR 20外顯子突變非小細(xì)胞肺癌患者50名(不包括獲得性EGFR T790M突變);隊(duì)列2納入HER2 20外顯子突變非小細(xì)胞肺癌患者,計(jì)劃入組30人。入組患者允許既往接受≥1線的全身治療方案,穩(wěn)定的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。結(jié)果顯示:44名EGFR 20外顯子突變陽(yáng)性患者的ORR為55%,療效確認(rèn)的ORR為43%。中位PFS為5.5個(gè)月。12名HER2 20外顯子突變陽(yáng)性患者的ORR為50% (包含1個(gè)未確認(rèn)療效)。中位PFS為5.1個(gè)月(13名評(píng)價(jià)患者)。治療相關(guān)毒副作用整體可控,60%的患者需要減量;3%患者出現(xiàn)治療相關(guān)副作用導(dǎo)致的停藥。


另一個(gè)同類(lèi)靶向藥——TAK788對(duì)于20ins的研究同樣也公布了結(jié)果,ORR為39%,疾病控制率居然達(dá)到94%!


針對(duì)該罕見(jiàn)突變,這兩個(gè)藥可謂療效驚人?,F(xiàn)在兩款新藥還在臨床試驗(yàn)中,我們期待更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)結(jié)果。


7. 聯(lián)合治療


① 雷莫蘆單抗聯(lián)合奧希替尼使中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移(CNS)EGFR T790M+ NSCLC患者二線治療獲益


2018年WCLC上報(bào)道了一項(xiàng)雷莫蘆單抗(Ramucirumab)聯(lián)合奧希替尼對(duì)一線EGFR TKI治療進(jìn)展后EGFR T790M+的NSCLC患者的療效和安全性I期研究。共納入25例患者,其中CNS患者10人,所有患者均攜帶Exon 19del或Exon21 L858R突變。結(jié)果顯示ORR為76%(19例),疾病控制率(DCR)為92%(23例)。一例可測(cè)量CNS轉(zhuǎn)移患者腫瘤縮小24%,9例不可測(cè)量的CNS轉(zhuǎn)移患者中1例達(dá)到完全緩解。


② 阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療NSCLC患者療效可期


阿帕替尼(Apatinib)是高度選擇性的VEGFR-2 TKI,在很多瘤種中都顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。張力教授團(tuán)隊(duì)在2018年WCLC上報(bào)道了阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼的I期研究結(jié)果(Ahead-L303)。在可評(píng)估的患者中,ORR為83.3%,DCR為91.7%;阿帕替尼(500mg)+吉非替尼組的mPFS為19.0個(gè)月,阿帕替尼(250mg)+吉非替尼組的PFS為13.4個(gè)月。


③ 厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著延長(zhǎng)EGFR突變NSCLC患者的PFS


NEJ026是一項(xiàng)比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比厄洛替尼單藥治療晚期EGFR突變患者的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究(納入腦轉(zhuǎn)移患者)。研究共納入214例患者,隨機(jī)分配至聯(lián)合治療組和厄洛替尼單藥治療組,進(jìn)展后可以將貝伐珠單抗交叉作為二線治療。 中位隨訪12.4個(gè)月,中期分析顯示聯(lián)合組較對(duì)照組mPFS為16.9個(gè)月vs 13.3個(gè)月(HR 0.605),ORR為72.3% vs 66.1%。


④ 吉非替尼+卡鉑+培美曲塞一線治療非鱗EGFR突變晚期NSCLC療效優(yōu)于吉非替尼單藥


2018年ESMO大會(huì)上公布了NEJ009 III期臨床研究的結(jié)果,試驗(yàn)入組342例初治、EGFR突變、晚期或復(fù)發(fā)的非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者,隨機(jī)1:1分為吉非替尼單藥組和吉非替尼+卡鉑+培美曲塞組。結(jié)果顯示吉非替尼+卡鉑+培美曲塞組明顯延長(zhǎng)了PFS(20.9個(gè)月 vs 11.2個(gè)月)和OS(50.9個(gè)月vs 38.8個(gè)月)。吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞有望成為一線治療晚期EGFR突變非鱗NSCLC患者的優(yōu)選治療方案。


8. 中國(guó)患者奧希替尼的耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

WCLC OA10.07


2018年WCLC上,上海肺科醫(yī)院周彩存教授分享了奧希替尼在中國(guó)肺癌患者中的耐藥機(jī)制。ARUA17研究是一項(xiàng)II期單臂臨床研究,旨在評(píng)估奧希替尼在東亞EGFR TKI治療進(jìn)展后T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性。截至2017年10月31日,該研究納入來(lái)自AURA17中的107例中國(guó)耐藥患者的血漿樣本,通過(guò)對(duì)基線,耐藥配對(duì)血漿標(biāo)本NGS檢測(cè)探索奧希替尼耐藥機(jī)制。通過(guò)動(dòng)態(tài)血漿ddPCR監(jiān)測(cè),探索與PFS、ORR、OS相關(guān)的血漿標(biāo)志物。


結(jié)果表明:EGFR C797S獲得性變異是奧希替尼最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制,出現(xiàn)在15/107患者中,全部與T790M 呈順式,從血漿檢測(cè)出EGFR C797S突變到RECIST進(jìn)展的中位時(shí)間為2.8個(gè)月。最常見(jiàn)的旁路基因耐藥變異涉及ERBB3、PIK3CA、MET、ERBB2和HRAS。EGFR敏感突變的早期清除(第3周)及PD時(shí)T790M的存在與更好的ORR、PFS和OS相關(guān)。


該研究與國(guó)際相關(guān)研究結(jié)論相似,奧希替尼在中國(guó)患者中也同樣呈現(xiàn)了繁雜的耐藥機(jī)制譜。EGFR敏感突變的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和耐藥突變的全面檢測(cè)是更好地預(yù)測(cè)奧希替尼療效、深入探索克服奧希替尼耐藥策略的必經(jīng)之路。


1551681328(1).jpg


(二)ALK靶向治療進(jìn)展


1. 阿來(lái)替尼腦轉(zhuǎn)控制佳

最新指南優(yōu)先推薦:Results from the ALESIA study are consistent with those in the global ALEX trial


2018年ESMO大會(huì)上周彩存教授團(tuán)隊(duì)公布了阿來(lái)替尼(Alectinib)對(duì)比克唑替尼一線治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者的III期臨床研究結(jié)果(ALESIA)。入組ALK陽(yáng)性IIIB/IV期NSCLC患者,以2:1隨機(jī)分配至阿來(lái)替尼(n=125)或克唑替尼組(n=62),并定期進(jìn)行腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)成像觀察。主要目的是驗(yàn)證亞洲患者的PFS與全球ALEX試驗(yàn)報(bào)告結(jié)果一致(ALEX研究數(shù)據(jù):阿來(lái)替尼與克唑替尼相比mPFS為34.8個(gè)月 vs 10.9個(gè)月)。


阿來(lái)替尼組和克唑替尼組分別隨訪16.2個(gè)月和15.0個(gè)月后,結(jié)果顯示,兩組mPFS為NR vs 10.7個(gè)月,ORR為91.2% vs 77.4%,中位DOR為NR vs 9.3個(gè)月,mOS均未達(dá)到。對(duì)有腦轉(zhuǎn)移的患者,CNS ORR為72.7% vs 21.7%,在相應(yīng)組中,完全緩解率為50.0% vs 13.0%。根據(jù)IRC審查,阿來(lái)替尼可以顯著延緩至CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),HR為0.14,12個(gè)月CNS進(jìn)展累積發(fā)生率為7.3% vs 35.5%。


中國(guó)人群的數(shù)據(jù)證實(shí)了阿來(lái)替尼在亞洲晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者一線治療中的臨床益處,與全球ALEX研究一致,無(wú)論是IRC評(píng)估的PFS,還是至CNS進(jìn)展時(shí)間、ORR、DOR、CNS ORR和OS,阿來(lái)替尼均顯著優(yōu)于克唑替尼。ALESIA研究進(jìn)一步確立了阿來(lái)替尼作為ALK+晚期NSCLC患者的一線治療地位?;诖耍?018年8月15日,阿來(lái)替尼正式在中國(guó)獲批,用于治療ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。最新NCCN指南中優(yōu)先推薦阿來(lái)替尼作為ALK陽(yáng)性的一線治療用藥。


2. 布加替尼有望取代克唑替尼成為ALK+肺癌患者一線療法

Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer


2018年WCLC大會(huì)公布了ALTA-1L研究結(jié)果,布加替尼(Brigatinib)或可取代克唑替尼成為ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者一線治療方案,且對(duì)存在腦轉(zhuǎn)移患者治療效果更優(yōu)。ALTA-1L試驗(yàn)是一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),入組275例既往未接受過(guò)ALK抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC患者?;颊唠S機(jī)接受布加替尼(n=137)或克唑替尼(n=138)治療,兩組中分別有31%和34%的患者存在腦轉(zhuǎn)移。布加替尼中位隨訪時(shí)間11個(gè)月,克唑替尼中位隨訪時(shí)間9.3個(gè)月。


結(jié)果顯示,布加替尼的PFS顯著高于克唑替尼,為NR vs 9.8個(gè)月,12個(gè)月PFS為67% vs 43%,ORR為71% vs 60%,顱內(nèi)ORR為78% vs 29%,顱內(nèi)PFS為NR vs 5.6個(gè)月。布加替尼較克唑替尼顯著改善了患者的PFS和顱內(nèi)PFS。因此,最新NCCN指南也將布加替尼添加到初治ALK陽(yáng)性的一線治療中。


3. 塞瑞替尼登陸中國(guó)

顯著延長(zhǎng)一線ALK重排患者OS:Overall survival results of ceritinib in ALKi-na?ve patients with ALK-rearranged NSCLC (ASCEND-3)


2017年FDA批準(zhǔn)了塞瑞替尼(Ceritinib)用于ALK重排患者的一線治療,2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)塞瑞替尼在中國(guó)上市。


2018年ESMO大會(huì)更新了ASCEND-3的II期研究的OS以及安全性和療效等數(shù)據(jù)。研究共入組124例局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,其中39.5%存在腦轉(zhuǎn)移,既往接受少于3線非ALK-TKI治療,且未經(jīng)過(guò)ALK-TKI治療。


結(jié)果顯示mOS為51.3個(gè)月,mPFS為16個(gè)月,ORR達(dá)到63%以上,中位持續(xù)緩解時(shí)間24個(gè)月,常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心和嘔吐,65.3%的患者出現(xiàn)3/4級(jí)不良事件,14.5%的患者因不良事件終止治療。


4. 勞拉替尼美國(guó)上市

FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC


2018年11月2日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)第三代ALK靶向藥勞拉替尼(Lorlatinib)上市,用于治療ALK陽(yáng)性(克唑替尼,阿來(lái)替尼、色瑞替尼耐藥后的)非小細(xì)胞肺癌患者。


勞拉替尼在Ⅰ期試驗(yàn)中,治療之前接受過(guò)≥2種ALK靶向藥的非小細(xì)胞肺癌患者的ORR為42%。Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)于初治的ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者,ORR達(dá)到90%,DCR到97%。大于等于二線治療的ORR達(dá)69%,甚至對(duì)于用過(guò)2-3種靶向藥+化療的患者,3-5線治療的ORR依然達(dá)到39%,療效驚人。


無(wú)論既往用過(guò)幾種靶藥,包括化療,勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥最終保底的藥物。同時(shí)勞拉替尼也在各線治療展示強(qiáng)勁入腦能力,最新NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療。


(三)其它靶點(diǎn)


1. c-MET擴(kuò)增

c-MET擴(kuò)增是EGFR突變晚期肺癌患者接收EGFR-TKI治療后主要耐藥機(jī)制之一,如何克服這一常見(jiàn)耐藥分子通路是目前研究的重點(diǎn)。


① 吉非替尼+Capmatinib對(duì)于EGFR+MET+患者療效顯著

Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor–Dysregulated Non–Small-Cell Lung Cancer


2018年8月JCO在線發(fā)表了吳一龍教授開(kāi)展的關(guān)于吉非替尼聯(lián)合Capmatinib治療EGFR突變、MET失調(diào)的NSCLC患者的Ib/II期研究結(jié)果。研究共納入161例EGFR突變、MET擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)的NSCLC,按照MET基因擴(kuò)增數(shù)和MET蛋白過(guò)表達(dá)數(shù)將患者,分為GCN<4、4≤GCN<6、6≤GCN、IHC0、IHC1、IHC2、IHC3組。Ib期接受吉非替尼250mg qd + Capmatinib 100-800mg qd或200-600mg bid,Ⅱ期接受吉非替尼250mg qd+Capmatinib 400mg bid。


結(jié)果顯示,整體人群ORR為27%,DCR為73%,mPFS 5.5個(gè)月。其中MET基因擴(kuò)增≥6的患者有效率最高達(dá)到47%,mPFS為5.49個(gè)月,MET蛋白表達(dá)最高的一組IHC 3+的患者ORR為32%,mPFS為5.45個(gè)月。


② 吉非替尼+Tepotinib對(duì)比化療顯著提高M(jìn)ET擴(kuò)增和高表達(dá)患者有效率

Tepotinib + gefitinib (TEP+GEF) in MET+/epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant non-small lung cancer (NSCLC): phase 2 data


2018年ESMO大會(huì)上,吳一龍教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了第一個(gè)對(duì)比Tepotinib聯(lián)合吉非替尼和化療對(duì)EGFR突變、MET+NSCLC患者療效的臨床研究。研究入組55例局晚期或轉(zhuǎn)移性Ⅳ期EGFR+、T790M-、MET+NSCLC患者,隨機(jī)31例接受吉非替尼250mg qd+Tepotinib 500mg qd治療,24例接受培美曲塞+順鉑/卡鉑化療。


結(jié)果顯示,在MET擴(kuò)增的患者中,Tepotinib聯(lián)合吉非替尼對(duì)比化療mPFS為21.2個(gè)月 vs 4.2個(gè)月,ORR為66.7% vs 42.9%。在MET蛋白過(guò)表達(dá)的患者中,Tepotinib聯(lián)合吉非替尼對(duì)比化療的mPFS為8.3個(gè)月vs 4.4個(gè)月,ORR為68.4% vs 33.3%。


2. ROS1陽(yáng)性

Efficacy of lorlatinib in patients (pts) with ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and ROS1 kinase domain mutations


勞拉替尼(Lorlatinib)是一種高效的第三代ALK/ROS-TKI,2018年WCLC大會(huì)報(bào)道了EXP6研究證實(shí)勞拉替尼一線或二線治療ROS1+NSCLC患者的療效和安全性結(jié)果,緊接著ESMO上報(bào)道了勞拉替尼針對(duì)ROS1不同突變位點(diǎn)的療效評(píng)估。


EXP6研究入組患者共47例,其中34例患者接受過(guò)克唑替尼治療,25例患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示,無(wú)論患者是否經(jīng)過(guò)克唑替尼治療,均表現(xiàn)迅速且長(zhǎng)期的療效,但兩組之間存在療效差異,未經(jīng)克唑替尼治療的和經(jīng)克唑替尼治療的兩者ORR分別為62%和27%。


ESMO上報(bào)道的接受治療的59名ROS1+患者,通過(guò)NGS panel鑒定腫瘤樣本或ctDNA中ROS1的突變位點(diǎn),結(jié)果表明勞拉替尼對(duì)G2032R突變的患者療效最差,對(duì)K1991E突變的患者療效最好。


3. 廣譜抗癌藥


TRK融合蛋白是癌細(xì)胞中的NTRK基因家族(TRK1, TRK2, TRK3)同其他基因融合后引發(fā)的異常表現(xiàn),能夠驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生。且TRK融合蛋白在多種不同的腫瘤類(lèi)型,成人和兒童中都存在。


2018年2月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表三項(xiàng)臨床研究結(jié)果,針對(duì)17種不同癌癥,LOXO-101(Larotrectinib)治療總體有效率為75%。而ESMO年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)則顯示在TRK融合癌患者中,Larotrectinib能夠達(dá)到80%的ORR。因此,2018年11月27日,F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Vitrakvi(Larotrectinib,拉羅替尼)上市,用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。這款藥物的誕生體現(xiàn)了“異病同治”,基于大panel的NGS檢測(cè),在同步篩查常見(jiàn)突變的同時(shí)也不會(huì)漏掉這種小概率事件,為患者尋找更多更好的治療可能性。