高尿酸血癥(HUA)是因人體內(nèi)嘌呤新陳代謝紊亂、血液中尿酸水平持續(xù)增高，導致過飽和狀態(tài)的尿酸結(jié)晶沉積在組織中，進而使有些人出現(xiàn)痛風。約20%的高尿酸血癥患者會出現(xiàn)痛風的癥狀，其余80%沒有癥狀。痛風主要特征包括尿酸石、腎實質(zhì)性病變、痛風石沉積、急性痛風關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形等。
現(xiàn)代流行病學研究表明，痛風的患病率因地域、性別不同差異很大。沿海、發(fā)達地區(qū)痛風患病率高于發(fā)展內(nèi)陸地區(qū)，究其原因，沿海、發(fā)達地區(qū)是由食用海鮮等高嘌呤食物較多導致的；2013年我國HUA患病率男性約為16.85%，女性約為7.88%, 痛風患病率男性約為1.98%, 女性約為0.72%, 較以前明顯上升。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，更多地攝入高蛋白高嘌呤類化合物的食物，導致患病率越來越高。
在藥物研發(fā)領(lǐng)域，抗痛風藥也是熱門領(lǐng)域，近年來有多個抗痛風藥物經(jīng)美國FDA批準上市。這一階段需使用降尿酸藥控制血尿酸水平，降尿酸藥物按作用機制可分為抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥及分解尿酸的尿酸酶三類。
非布司他
非布司他(Febuxostat)是一種口服黃嘌呤氧化酶抑制劑，不同于別嘌醇及其活性代謝物羥基嘌呤醇， 非布司他是非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，并且僅抑制黃嘌呤氧化酶，而不抑制嘌呤和嘧啶代謝途徑中的酶，競爭性地抑制黃嘌呤氧化酶來阻斷次黃嘌呤的轉(zhuǎn)化，從而減少嘌呤核苷酸的生成，從源頭上抑制尿酸的產(chǎn)生，控制血尿酸水平。2009年由美國FDA 批準非布司他用于痛風的治療， 劑量為 40-80 mg/d, 輕度至中度腎衰竭的患者使用非布司他時不需要調(diào)整劑量。非布司他不良反應(yīng)較輕，主要包括過敏、皮疹等。
Febuxostat的化學結(jié)構(gòu)式
托匹司他
托匹司他(Topiroxostat)是一種新的黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2013年在日本批準上市，它是也非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，其降尿酸優(yōu)于別嘌呤醇，但低于非布司他。托匹司他心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)少，可降低慢性腎臟?、笃谇野橛型达L癥患者的高尿酸水平，安全性較好。常見不良反應(yīng)包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、惡心及皮疹等。
Topiroxostat的化學結(jié)構(gòu)式
Lesinurad
Lesinurad于2015年12月由美國FDA批準上市，用于治療高尿酸血癥及痛風。Lesinurad是URAT1和OAT4尿酸腎臟轉(zhuǎn)運體的選擇性抑制劑。URAT1屬于OAT(有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白)家族，URAT1和OAT4在尿酸的重吸收中發(fā)揮著重要作用，Lesinurad通過抑制URAT1和OAT4，進而阻止尿酸的重吸收，達到加速尿酸排泄，起到降低尿酸的作用。與其他的促尿酸排泄藥相比，Lesinurad并不影響GLUT9、ABCG2等外側(cè)的基底轉(zhuǎn)運蛋白，藥物相互作用的風險較低，且Lesinurad對線粒體毒性低，所以被過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPARγ)誘導的風險較低。Lesinurad起效迅速，在口服1-4小時內(nèi)達到最高血藥濃度。由CYP2C9 代謝之后，隨尿液排出體外。此外，Lesinurad與黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇、非布司他聯(lián)用可以用于單獨使用黃嘌呤氧化酶抑制劑后尿酸未降低的患者。
Lesinurad的化學結(jié)構(gòu)式
Duzallo
Duzallo于2017年8月由美國FDA批準上市，該藥為Lesinurad與別嘌呤醇的固定劑量組合，Duzallo是一日一次口服藥物，有200 mg Zurampic加200或300 mg別嘌呤醇兩個劑量。聯(lián)合使用Zurampic和別嘌呤醇比單獨使用別嘌呤醇尿酸控制在6 mg/dL的人數(shù)幾乎翻倍。別嘌呤醇減少尿酸(UA)的產(chǎn)生，Lesinurad通過選擇性地抑制尿酸在腎臟的重吸收，進而增加尿酸的腎排泄。 Duzallo的雙重機制組合可以解決尿酸的低效排泄和過量生產(chǎn)，從而降低體內(nèi)尿酸水平。但該藥物不推薦無癥狀高尿酸血癥患者使用。其不良反應(yīng)包括：急性腎損傷、肝毒性、心臟毒性、嗜睡等。
聚乙二醇重組尿酸酶(Krystexxa)
尿酸酶是一種將尿酸分解為更溶于水的尿囊素酶，通過促進尿酸分解降低尿酸。Krystexxa在2014年由美國FDA 批準，適用于血尿酸水平不達標或不能耐受口服降尿酸治療、頑固性痛風的患者。該藥通過腎臟排泄，禁用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥者，高尿酸患者但未出現(xiàn)痛風的患者不推薦使用。聚乙二醇-尿酸酶生物利用率高、半衰期長，提高了患者的用藥順從性。尿酸酶藥物的安全性較高，且未影響患者的肝腎功能，是治療痛風的理想藥物。尿酸酶的主要不良事件為輸注反應(yīng)，發(fā)生在多達40%的患者中，并且出現(xiàn)在尿酸降低起效之前，表現(xiàn)為惡心、皮膚潮紅和呼吸困難。大約40%多的患者存在高低度的抗體，通常針對聚乙二醇部分，并且與治療反應(yīng)的喪失和輸注反應(yīng)的風險增加有關(guān)。部分使用該藥的患者會出現(xiàn)嚴重的過敏反應(yīng)，并且出現(xiàn)在使用該藥的2小時之內(nèi)。已有研究顯示，使用免疫抑制劑可降低抗聚乙二醇重組尿酸酶抗體產(chǎn)生的風險。
秋水仙堿
最早在公元一世紀就有文獻記載利用秋水仙的提取物治療痛風。但由于其毒性等原因，直到2009年7月才由美國FDA首次批準，用于痛風急性發(fā)作期和地中海熱的治療。目前，秋水仙堿是治療痛風的一線用藥。其副作用包括腎、肝臟衰竭及嗜中性白血球減少癥。值得注意的是，秋水仙堿與大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌等藥物聯(lián)用會增加秋水仙堿的毒性。
秋水仙堿的化學結(jié)構(gòu)式
結(jié)語
抗痛風藥物一直是藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域，隨著治療理念的進步與藥物新靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，利用新靶點進行的降尿酸藥物研發(fā)也在不斷發(fā)展，未來將會有更多安全有效的藥物出現(xiàn)，為痛風患者帶來的福音。
