肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害國民身體健康。據(jù)中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)，2015年中國新發(fā)肝癌46.6萬例，肝癌死亡例數(shù)為42.2萬例，是我國因腫瘤導(dǎo)致死亡的第三大致死原因。
推薦閱讀：國家癌癥中心最新發(fā)布：2019年全國癌癥報(bào)告
目前分子靶向藥物及以PD-1抗體為首的免疫治療藥物開始用于治療肝癌，很大程度提高了對肝癌的療效?，F(xiàn)總結(jié)了肝癌靶向以及免疫治療藥物如下：
全球肝癌已批準(zhǔn)上市肝癌靶向及免疫藥物
一、靶向治療藥物 （一）侖伐替尼 2018年8月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)侖伐替尼（Lenvatinib）用于無法切除的HCC（肝細(xì)胞癌）一線治療。9月初，我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）也批準(zhǔn)了侖伐替尼在中國上市，用于相同的適應(yīng)癥。由此侖伐替尼成為繼索拉非尼（Sorafenib）后，又一個一線治療無法切除 HCC的優(yōu)選藥物。 侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他與病理性新生血管、腫瘤生長及癌癥進(jìn)展相關(guān)的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。 在過去的近十年中，沒有一種靶向藥物在在III期臨床研究中的療效能超過索拉非尼，但是索拉非尼臨床應(yīng)用近十年來，其有效性和提高生存率的方面尚未達(dá)到期望，臨床醫(yī)生和患者都期待更加有效的藥物出現(xiàn)。2017年6月，在美國臨床腫瘤學(xué)年會（ASCO）上，研究人員公布了侖伐替尼的III期臨床試驗(yàn)REFLECT研究的數(shù)據(jù)。（注：REFLECT研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、非劣效臨床III期實(shí)驗(yàn)，在全球954例不可切除肝細(xì)胞癌患者中對比侖伐替尼和索拉非尼一線治療肝細(xì)胞癌的有效性和安全性。2018年2月9日，這個萬眾矚目的研究在線發(fā)表于《The Lancet》雜志。）
研究結(jié)果顯示，侖伐替尼與索拉非尼相比在總生存期指標(biāo)上達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，侖伐替尼組的平均總生存期（OS）為13.6個月，對照組為12.3個月。此外，侖伐替尼組的平均無進(jìn)展生存期（PFS）為7.3個月，顯著高于對照組的3.6個月。侖伐替尼組的總緩解率（ORR）也高于對照組（41%比12％，使用mRECIST檢測標(biāo)準(zhǔn)；19％比7％，使用RECIST 1.1檢測標(biāo)準(zhǔn)）。
REFLECT研究的亞組還發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼能顯著提高中國肝癌病人的總生存期。2017年9月，在中國最權(quán)威的全國臨床腫瘤學(xué)大會（CSCO）上，侖伐替尼針對中國肝癌病人的臨床數(shù)據(jù)被公布。侖伐替尼組的中位OS高達(dá)15個月，而索拉非尼組只有10.2個月，足足提高了4.8個月。
2018年8月份的CSCO會議上，中國臨床腫瘤學(xué)會正式發(fā)布首個《CSCO肝癌診療指南》，把當(dāng)時(shí)還未上市的侖伐替尼推薦為晚期肝細(xì)胞癌（HCC）一線治療（ⅠA級專家推薦）。
（二）卡博替尼
2019年1月14日，美國FDA正式批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期肝癌患者的二線治療。卡博替尼（Cabozantinib）俗稱XL184，是一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以說是抗癌藥中的“混世大魔王”，目前市場上很多靶向藥也就1-3個靶點(diǎn)，而卡博替尼至少有9個靶點(diǎn)，分別為MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，適應(yīng)癥很廣。
本次獲批是基于III期CELESTIAL試驗(yàn)，共納入707名患者隨機(jī)接受每日60mg（n=470）卡博替尼或安慰劑（n=237）治療，中位年齡為64歲，82％為男性。所有患者的ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0或1，先前接受過至少1次全身治療后疾病進(jìn)展，70％僅接受過索拉非尼治療。基線病因包括乙型肝炎病毒感染（38％）和丙型肝炎病毒感染（24％）。超過四分之三的患者有肝外擴(kuò)散（78％），30％的患者合并大血管侵犯。四分之一的患者為亞洲人（25％），27％的患者接受過2次全身治療。
2018年胃腸癌研討會期間，研究人員首次報(bào)道了CELESTIAL試驗(yàn)的結(jié)果。與安慰劑相比，使用卡博替尼治療的中位OS提高了2.2個月。卡博替尼的中位OS為10.2個月，安慰劑的中位OS為8.0個月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24％。中位PFS為5.2個月，安慰劑的為1.9個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56％。卡博替尼組的客觀緩解率（ORR）為4％，安慰劑組為0.4％。在先前僅接受過索拉非尼治療的晚期HCC的患者中，卡博替尼的中位OS為11.3個月，而安慰劑組為7.2個月?？ú┨婺峤M的中位PFS為5.5個月，而安慰劑組為1.9個月。
（三）雷莫蘆單抗 2019年1月18日，禮來宣傳該公司研究的雷莫蘆單抗（雷莫蘆單抗Ramucirumab Cyramza）作為二線療法，治療甲胎蛋白（AFP）過高的肝細(xì)胞癌（HCC）患者的III期試驗(yàn)結(jié)果在《The Lancet Oncology》雜志上獲得發(fā)表。試驗(yàn)結(jié)果表明，Cyramza達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，與對照組相比顯著提高了患者的總生存期。 雷莫蘆單抗是一種血管生成抑制劑，它是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2拮抗劑，通過特異性結(jié)合該位點(diǎn)，阻止VEGF受體的配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D結(jié)合，從而阻止VEGF受體2的激活。目前雷莫蘆單抗已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)作為二線療法治療胃癌、非小細(xì)胞肺癌或結(jié)直腸癌。 REACH-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的全球性III期臨床試驗(yàn)，研究納入542 AFP≥400 ng/mL的HCC患者，接受了雷莫蘆單抗與最佳支持治療（BSC）聯(lián)合治療或安慰劑與BSC聯(lián)合治療。這些患者都是既往接受索拉非尼治療后疾病惡化。AFP是在很多HCC患者中高度表達(dá)的生物標(biāo)志物，大約50%的晚期HCC患者AFP水平過高。AFP水平高的HCC患者預(yù)后尤其不良。
結(jié)果顯示，與對照組相比，雷莫蘆單抗顯著提高患者的OS，雷莫蘆單抗組中位OS為8.5個月，安慰劑組為7.3個月。同時(shí)雷莫蘆單抗也顯著提高了患者的中位PFS（2.8個月 vs 1.6個月）。
二、免疫治療藥物 隨著PD-1單抗藥物Opdivo和Keytruda在國內(nèi)陸續(xù)上市，免疫治療一時(shí)間賺足眼球，我國自主研發(fā)的PD-1單抗當(dāng)然不甘示弱。2018年10月，由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的卡瑞利珠單抗憑借驕人的研究成果，首次登上世界腫瘤大會ESMO的口頭報(bào)告專場，或?qū)⒊蔀閲嗽l(fā)性肝癌晚期一線治療失敗后又一有效、安全、可靠的新方案！ 該研究為一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、平行對照、全國多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)。采用卡瑞利珠單抗作為二線治療，對既往以索拉非尼和（或）奧沙利鉑為主治療失敗或不耐受的220例晚期肝癌患者，進(jìn)行為期兩年的臨床研究。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗的客觀緩解率（ORR）達(dá)13.8%，6個月總生存率為74.7%，且沒有患者因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)。而既往“O藥”和“K藥”的ORR分別為14.3%和16.3%，“K藥”6個月總生存率為77.9%，“O藥”未做該數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。據(jù)悉，恒瑞醫(yī)藥已與國家藥品審批中心（CDE）進(jìn)行了溝通，有望很快在國內(nèi)上市。 2018年11月9日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)派姆單抗（Pembrolizumab）用于既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。 總體來說，從2008年開始，肝癌的治療出現(xiàn)了顯著轉(zhuǎn)變，尤其是從2015年至今的3年所取得的進(jìn)步超過了過去30年的總和。相信未來會探索出更多治療方式以提高治療有效率和患者的長期生存率。
