全球至少有200萬例失明病例是因眼部遺傳性疾病所引發(fā)的，目前研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾百種誘發(fā)眼部疾病的基因，但在很多情況下研究者并不清楚病因，因為他們并未發(fā)現(xiàn)所有引起眼部疾病的基因。因此，基因檢測僅能夠確定引發(fā)50%至75%失明兒童和青年人的基因突變。
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筆者（加州大學(xué)的Ala Moshiri教授）作為一名眼科醫(yī)生和研究人員，目前他們實驗室正在研究正常的眼睛形成和功能所需哪些基因，通過研究研究人員鑒別出了347個基因，如果這些基因發(fā)生突變就會引發(fā)實驗室小鼠失明，在這些基因中，有261個基因此前研究人員并未發(fā)現(xiàn)其與機體視力下降有關(guān)，近日研究者在國際雜志Communications Biology上發(fā)表了他們的研究成果。
通過敲除小鼠鑒別出更多失明基因
20世紀(jì)80年代，研究人員通過對患有遺傳性色素性視網(wǎng)膜炎的美國家庭進(jìn)行研究首次鑒別出了眼部疾病基因，色素性視網(wǎng)膜炎是兒童和年輕人群體中好伐的一種視網(wǎng)膜細(xì)胞疾?。U光感受器），其最終會誘發(fā)眼睛失明，從那時候開始，越來越多的家庭被列入到致盲突變的研究名單中。
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為了闡明哪些基因會引發(fā)失明，研究者利用了敲除技術(shù)，他們通過剔除任何單一基因的兩個拷貝制造出了敲除小鼠，這能夠有效從小鼠基因組中剔除相關(guān)基因，若出現(xiàn)異常結(jié)果，研究者就能發(fā)現(xiàn)所敲除基因的一些功能。小鼠的基因組與人類基因組相似，都包含大約2.2萬-2.5萬個基因，截至目前為止，全球的研究者已經(jīng)對小鼠機體中大約7000個基因進(jìn)行了敲除，而且相關(guān)的研究也正在開展之中。
20世紀(jì)90年代開發(fā)出了敲除小鼠技術(shù)就能夠通過研究攜帶靶向剔除的小鼠眼部來識別誘發(fā)眼部疾病的基因，國際小鼠表型分析聯(lián)盟(International Mouse Phenotyping Consortium，IMPC)旨在開發(fā)出針對小鼠基因組中每個基因都被敲除的小鼠模型，如今他們已經(jīng)開發(fā)了超過4364個敲除小鼠。
通過對小鼠眼睛測試的記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究者發(fā)現(xiàn)，在347只敲除的小鼠中，每一只小鼠都代表了一個被刪除的基因，而且這些小鼠的眼睛都出現(xiàn)了異常表現(xiàn)，這些異常有時候涉及眼睛的前部結(jié)構(gòu)，比如眼瞼、角膜和晶狀體，有時還涉及后結(jié)構(gòu)，比如視網(wǎng)膜和視神經(jīng)。
在人類機體中檢測小鼠的眼疾基因
由于小鼠和人類基因組非常相似，因此這些新鑒別出的基因如何發(fā)生突變的話就會導(dǎo)致人類眼部疾病發(fā)生，下一步研究者就是在失明的患者中研究新發(fā)現(xiàn)的小鼠基因，具體來講研究者對患者的基因組進(jìn)行了分析，此前檢測結(jié)果并未將患者的病情與已知的眼部疾病基因相關(guān)聯(lián)。
在IMPC研究中，研究人員鑒別出的數(shù)百個眼部疾病基因或能幫助研究人員對患者進(jìn)行更為準(zhǔn)確的遺傳性診斷，為了在人類機體中證實這些基因的功能，研究者計劃開發(fā)出一種由261個基因組成的檢測盤來進(jìn)行突變基因的檢測。此外，這些被敲除的小鼠自身或許也能作為研究模型來幫助尋找新型的眼疾基因，同時研究者也能利用這些小鼠模型檢測新型的藥物藥效、基因療法和干細(xì)胞療法的治療效果。
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敲除小鼠揭示的遺傳學(xué)特性
來自IMPC的研究發(fā)現(xiàn)或能幫助研究人員理解多種人類疾病中基因和特殊分子所扮演的關(guān)鍵角色，在機體的每個器官系統(tǒng)中，研究者都發(fā)現(xiàn)了很多與疾病相關(guān)的基因，而包括尋找眼疾基因在內(nèi)的IMPC研究計劃或許也能幫助提高疾病的診斷能力，并發(fā)現(xiàn)新型的治療目標(biāo)。研究者希望能將其所列出的小鼠機體中261個新型的眼疾基因與人類患者的基因序列進(jìn)行比對，從而開發(fā)出治療家族性遺傳性失明的新型療法。
原始資訊：
【1】Bret A. Moore， Brian C. Leonard， Lionel Sebbag， et al. Identification of genes required for eye development by high-throughput screening of mouse knockouts， Communications Biology volume 1， Article number： 236 (2018) doi：10.1038/s42003-018-0226-0
【2】What is retinitis pigmentosa？
【3】phenotype.org/">IMPC
【4】Hundreds of genes linked to blindness could lead to new therapies
Ala Moshiri， February 20， 2019 6.37am EST
