日前，Sarepta Therapeutics公司宣布，該公司治療杜興氏肌肉營養(yǎng)不良癥（DMD）的靶向RNA療法casimersen（SRP-4045），在名為ESSENCE的臨床研究中獲得積極中期結(jié)果，顯著增強患者肌肉中抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的表達水平。基于這一結(jié)果，該公司計劃在今年年中向FDA遞交新藥申請（NDA）。FDA可能以抗肌萎縮蛋白的表達水平作為替代終點，批準這一和其它治療DMD的在研療法。這可能進一步加快DMD療法的研發(fā)和審評速度。

DMD是一種致命的進行性肌萎縮疾病。它是由于表達抗肌萎縮蛋白的基因出現(xiàn)突變而導致抗肌萎縮蛋白缺失造成的?？辜∥s蛋白雖然只占整個肌肉蛋白的0.002%，但是對加強和保護肌纖維至關重要。DMD患者的肌無力會從下肢逐漸蔓延到手臂、脖子和身體的其它部位。患者通常在30歲左右因為呼吸或心力衰竭而去世。

Sarepta公司開發(fā)的casimersen是該公司開發(fā)的二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs），它通過與mRNA前體結(jié)合，改變mRNA前體的剪接過程，讓生成的成熟mRNA跳過了攜帶基因突變的45號外顯子。通常45號外顯子上的基因突變導致抗肌萎縮蛋白無法生成，而casimersen療法恢復抗肌萎縮蛋白的生成，雖然生成的蛋白缺少了45號外顯子編碼的氨基酸，但是它們?nèi)匀槐Ｓ幸欢üδ?，所以可以減輕DMD患者的癥狀。

在名為ESSENCE的隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，適用于接受45號或53號外顯子跳躍療法的DMD患者接受了casimersen或golodirsen的治療。在于FDA討論后，Sarepta對接受casimersen治療的DMD患者的抗肌萎縮蛋白水平進行了中期分析，探索以這一蛋白水平作為替代終點遞交NDA的潛力。

試驗結(jié)果表明，使用蛋白免疫印跡檢測，接受casimersen治療的患者在接受治療48周后，平均抗肌萎縮蛋白水平從基線水平的0.925%上升到1.736%（p<0.001）。同時casimersen組患者的抗肌萎縮蛋白水平顯著高于安慰劑組（p=0.009）。

使用RT-PCR檢測，所有接受casimersen治療的患者體內(nèi)跳過45號外顯子的mRNA水平都比基線有顯著提高（p<0.001）。而且含45號外顯子跳躍的mRNA水平與抗肌萎縮蛋白水平之間有統(tǒng)計顯著的正相關關系。

▲Sarepta公司總裁兼首席執(zhí)行官Doug Ingram先生（圖片來源：Sarepta官網(wǎng)）

“Casimersen的試驗結(jié)果和今年早些時候為golodirsen提交的新藥申請進一步驗證了我們的RNA研究引擎，”Sarepta公司總裁兼首席執(zhí)行官Doug Ingram先生說：“如果golodirsen和casimersen獲得批準，美國大約三分之一的DMD患者可能從我們的RNA療法中獲益。我們將繼續(xù)致力于顯著改善世界各地盡可能多的DMD患者的生活?！?/span>

參考資料：

[1] Sarepta's Interim DMD Analysis Could Lead to Multiple Drug Approvals. Retrieved March 30, 2019, from https://www.biospace.com/article/interim-muscular-dystrophy-data-supports-a-mid-year-fda-application-for-sarepta/