胰腺癌因發(fā)病率和死亡率雙高而被稱(chēng)為“癌王”，且近年來(lái)在世界和中國(guó)范圍內(nèi)的發(fā)病率都有明顯增多的趨勢(shì)。遺憾的是，到目前為止仍未找到有效的治療手段。眾所周知，癌細(xì)胞存活在增殖和生長(zhǎng)中需要大量的能量供應(yīng)。近日發(fā)表在《Nature》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種“餓死”胰腺癌腫瘤的新方法。該研究由美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的研究人員完成。
該方法由該研究通訊作者、首席科學(xué)家和基因組醫(yī)學(xué)教授Giulio Draetta博士開(kāi)發(fā)，它能被用于追蹤胰腺癌細(xì)胞，以了解癌細(xì)胞是如何重新排列其表面的蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種名為syndecan-1 (SDC1)的蛋白質(zhì)，它會(huì)根據(jù)KRAS突變發(fā)出的信號(hào)移動(dòng)到細(xì)胞表面。KRAS是一種已知存在于90％以上胰腺導(dǎo)管腺癌中的蛋白質(zhì)。
該研究進(jìn)一步解釋?zhuān)琒DC1在細(xì)胞表面的定位是胰腺癌細(xì)胞增強(qiáng)巨胞飲作用的關(guān)鍵。巨包飲是細(xì)胞攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及其它液相大分子的特殊途徑，參與免疫反應(yīng)、病原菌侵襲等重要生物學(xué)過(guò)程。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可以通過(guò)巨胞飲的方式攝取胞外蛋白質(zhì)及脂類(lèi)代謝產(chǎn)物作為營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，而阻斷胞飲作用可抑制腫瘤生長(zhǎng)。
盡管KRAS突變?cè)谝认侔┲屑せ罹薨嬜饔迷缫驯蛔C實(shí)，但控制這一過(guò)程的分子機(jī)制仍不明確。Draetta團(tuán)隊(duì)提供的證據(jù)表明，SDC1響應(yīng)來(lái)自KRAS的信號(hào)，從而在細(xì)胞表面積聚并誘導(dǎo)該途徑。
Draetta說(shuō)：“到目前為止，對(duì)巨胞飲作用的藥理抑制還沒(méi)有完成。我們發(fā)現(xiàn)，在KRAS驅(qū)動(dòng)的胰腺癌中，SDC1在調(diào)節(jié)巨胞飲方面起到關(guān)鍵作用，這值得我們進(jìn)一步探究靶向SDC1的治療手段。”
圖片來(lái)源：《Nature》
癌癥與細(xì)胞表面
細(xì)胞表面（或叫表面體）是動(dòng)態(tài)的，細(xì)胞膜隨著來(lái)自細(xì)胞和外部環(huán)境的信號(hào)而移動(dòng)。在癌細(xì)胞中，基因突變會(huì)強(qiáng)加給細(xì)胞指令，讓它們優(yōu)先選擇支持其不受控制生長(zhǎng)的途徑。
研究人員，詳細(xì)理解KRAS突變?nèi)绾沃匦露x細(xì)胞膜功能的優(yōu)先級(jí)，將揭示出關(guān)于胰腺癌細(xì)胞生存途徑的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。
Draetta說(shuō)：“很多致癌過(guò)程都是在細(xì)胞表面開(kāi)始的，KRAS在細(xì)胞表面從物理和功能上與惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤維持所必需的直接信號(hào)相互作用。直到現(xiàn)在對(duì)胰腺癌表面小體復(fù)雜性的認(rèn)識(shí)仍然存在著技術(shù)上的局限性。在KRAS信號(hào)傳導(dǎo)的情況下，胰腺癌表面組的功能和組成的遺傳控制仍然很大程度上仍未被探索?！?/span>
圖片來(lái)源：《Nature》
因?yàn)镵RAS突變?cè)谝认賹?dǎo)管腺癌（這種惡性疾病的5年存活率只有8%）中非常頻繁，研究人員設(shè)計(jì)了一種方法來(lái)研究胰腺癌模型中的細(xì)胞表面，在該模型中KRAS可以開(kāi)啟或關(guān)閉。
研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)在響應(yīng)KRAS表達(dá)時(shí)會(huì)發(fā)生顯著變化，而SDC1是在KRAS表達(dá)時(shí)最豐富的蛋白質(zhì)之一。這是KRAS指示SDC1穿過(guò)細(xì)胞在表面完成其工作的第一個(gè)直接證據(jù)。通過(guò)使用不同的方法來(lái)阻止SDC1整合到細(xì)胞膜上，即使SDC1可能存在于細(xì)胞內(nèi)，它也只會(huì)在細(xì)胞吞噬細(xì)胞表面時(shí)上調(diào)微小細(xì)胞增多癥。
盡管理解了KRAS在維持胰腺癌細(xì)胞存活方面的重要性，但研究人員仍然很難以KRAS為靶點(diǎn)。目前臨床上沒(méi)有可以充分關(guān)閉KRAS信號(hào)殺死癌細(xì)胞的藥物。了解SDC1在KRAS的控制下為胰腺癌細(xì)胞提供能量，可能使具有這種侵襲性突變的腫瘤能夠通過(guò)靶向SDC1進(jìn)行治療，而SDC1在細(xì)胞表面的存在可能使其更容易受到治療干預(yù)。
Draetta說(shuō)：“我們認(rèn)為，細(xì)胞表面是一個(gè)令人興奮的地方，因?yàn)榭梢詫ふ腋嗑€索了解癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的根本區(qū)別。目前，針對(duì)SDC1的單克隆抗體正在對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行檢測(cè)，這一科學(xué)步驟可能為胰腺癌的類(lèi)似治療開(kāi)辟臨床研究?！?/span>
