今日，專注于精確基因療法治療罕見(jiàn)病的Audentes Therapeutics公司宣布與Nationwide Children's Hospital達(dá)成一項(xiàng)授權(quán)許可及合作協(xié)議。這項(xiàng)合作旨在擴(kuò)充Audentes的研發(fā)管線，使用載體化反義基因療法治療杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）和1型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DM1）。
漸進(jìn)性肌肉萎縮癥DMD，是由于X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的X連鎖遺傳病。DMD主要影響男性，在男性嬰兒中的發(fā)病率約為1:5000?？辜∥s蛋白的缺失或缺陷，最終讓DMD患者逐漸進(jìn)展為全身性的肌無(wú)力，他們通常在30歲之前死于呼吸或心臟衰竭。
DM1是僅次于DMD的第二常見(jiàn)的肌營(yíng)養(yǎng)不良類型，為常染色體顯性遺傳，由DMPK（dystrophia myotonica-protein kinase，肌營(yíng)養(yǎng)不良肌強(qiáng)直蛋白 - 蛋白激酶）基因中CTG重復(fù)序列異常增多所致。DM1可導(dǎo)致肌肉無(wú)力和其它影響生命的并發(fā)癥，其在美國(guó)影響了大約10萬(wàn)人。目前尚無(wú)針對(duì)DM1疾病的改善療法。
▲通過(guò)引入外顯子跳躍可以治療大部分DMD患者（圖片來(lái)源：Sarepta官網(wǎng)）
AT702是一款A(yù)AV反義基因療法。它靶向抗肌萎縮蛋白前體mRNA的剪接過(guò)程，旨在引發(fā)外顯子2跳躍（exon skipping），它可以治療攜帶外顯子2擴(kuò)增，和在外顯子1-5上出現(xiàn)基因突變的DMD患者。通過(guò)躍過(guò)現(xiàn)有的突變和未能正確剪接的片段，AT702旨在產(chǎn)出在長(zhǎng)度和功能上都接近完整蛋白的抗肌萎縮蛋白。此前，受所能攜帶的基因大小限制，針對(duì)DMD的基因療法只能遞送微縮的抗肌萎縮蛋白基因，它們的功能與完整抗肌萎縮蛋白相比非常有限。AT702的另一優(yōu)勢(shì)在于，其AAV載體能讓反義寡核苷酸更有效地在肌肉細(xì)胞中表達(dá)，從而導(dǎo)致更加有效的外顯子跳躍。
依據(jù)協(xié)議，Audentes還將深入研發(fā)基因療法AT751（引入外顯子51跳躍）和AT753（引入外顯子53跳躍），旨在涵蓋超過(guò)25%的DMD病例。并通過(guò)深入利用其載體化的外顯子跳躍平臺(tái)，涵蓋高達(dá)80%的DMD病例。
Audentes還將與Nationwide Children's Hospital共同研究利用載體化的RNA敲除和外顯子跳躍技術(shù)來(lái)停止毒性DMPK RNA在細(xì)胞中的積累，從而恢復(fù)正常細(xì)胞功能，進(jìn)而治療DM1。他們計(jì)劃2020年，為其在研基因療法AT466遞交新藥申請(qǐng)（NDA）。
▲Audentes的產(chǎn)品研發(fā)管線（圖片來(lái)源：Audentes官網(wǎng)）
Audentes主席兼首席執(zhí)行官M(fèi)atthew R. Patterson博士說(shuō)：“對(duì)Audentes而言，今日的合作是Audentes公司向前邁進(jìn)的一大步。它將擴(kuò)展我們的科學(xué)平臺(tái)，拓寬我們的研發(fā)管線，滿足神經(jīng)肌肉疾病患者的未滿足需求。與傳統(tǒng)基于AAV的基因置換療法相比，Audentes看到了AAV與反義寡核苷酸組合在一起的巨大治療潛力。先進(jìn)的技術(shù)與大規(guī)模的cGMP制造能力相結(jié)合，將使Audentes能為DMD和DM患者帶來(lái)‘best-in-class’的療法?！?/span>
參考資料：
[1]. Audentes Therapeutics Licenses Muscular Dystrophy Tech From Nationwide Children’s Hospital. Retrieved April，8, 2019, from https://www.biospace.com/article/audentes-therapeutics-licenses-muscular-dystrophy-tech-from-nationwide-children-s-hospital/
[2]. Audentes Therapeutics官網(wǎng). Retrieved April，8, 2019，from https://www.audentestx.com/innovative-therapies/
[3]. 速遞 | FDA公布首個(gè)臨床試驗(yàn)試點(diǎn)項(xiàng)目，治療杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥. Retrieved April，8, 2019，from https://mp.weixin.qq.com/s/08RJeHKXQbAK_32MmzREbA
