CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)在科學(xué)研究和醫(yī)藥開發(fā)方面已經(jīng)的得到了廣泛應(yīng)用。日前，英國(guó)Wellcome Trust Sanger Institute和美國(guó)Broad研究所的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別獨(dú)立地使用CRISPR篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞生存至關(guān)重要的基因，為開發(fā)創(chuàng)新療法提供了具有吸引力的新靶標(biāo)。他們的研究同時(shí)發(fā)表在《自然》雜志上。
很多腫瘤中具有稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的特征，這是由于修復(fù)DNA錯(cuò)配的基因出現(xiàn)變異，導(dǎo)致在DNA中出現(xiàn)異常重復(fù)核苷酸序列。MSI-H可以在很多癌癥類型中出現(xiàn)，其中包括15%的結(jié)腸癌，22%的胃癌，20%以上的子宮內(nèi)膜癌和12%的卵巢癌。默沙東的重磅癌癥免疫療法Keytruda是第一款FDA批準(zhǔn)，不限癌種治療MSI-H腫瘤的療法。
在這兩項(xiàng)研究中，研究人員使用CRISPR基因編輯系統(tǒng)敲除腫瘤細(xì)胞中的特定基因，然后觀察腫瘤細(xì)胞的生存和健康狀況，借此發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤生存起到關(guān)鍵性作用的基因。例如在Wellcome Trust Sanger Institute的研究中，研究人員對(duì)涵蓋30種癌癥類型的超過(guò)300個(gè)腫瘤細(xì)胞模型中接近20000個(gè)基因進(jìn)行了編輯，從中發(fā)現(xiàn)了大約600個(gè)基因可能成為藥物開發(fā)的靶標(biāo)。
而這兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)都不約而同地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)編碼Werner綜合征RecQ解旋酶（WRN）的基因?qū)哂蠱SI-H特征的腫瘤生存至關(guān)重要。在MSI-H腫瘤模型中，抑制WRN的解旋酶活性會(huì)導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的產(chǎn)生，引發(fā)細(xì)胞凋亡。而對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定的腫瘤來(lái)說(shuō)，抑制WRN活性沒(méi)有明顯效果。
這些研究表明，靶向WRN的療法可能像PARP抑制劑一樣，基于“合成致死”原理，成為治療具有MSI-H特征腫瘤的創(chuàng)新療法。PARP抑制劑在治療攜帶BRCA基因突變或同源重組DNA修復(fù)機(jī)制失常的腫瘤方面取得了重大成功。研究人員希望靶向WRN的抗癌療法也能夠在治療MSI-H腫瘤中獲得類似的成功。
參考資料：
[1] Using CRISPR to identify a new cancer drug target. Retrieved April 10, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/using-crispr-to-identify-new-cancer-drug-target
[2] Behan et al., (2019). Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1103-9
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