日前，在奧地利維也納舉辦的國(guó)際肝臟大會(huì)上，Cirius Therapeutics公布，其用于治療伴有纖維化癥狀的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要候選藥物MSDC-0602K，在2b期EMMINENCE試驗(yàn)的中期分析中，取得了對(duì)探索性終點(diǎn)分析的積極結(jié)果。Cirius是一家臨床階段的生物醫(yī)藥公司，專注于治療肝臟和代謝疾病的創(chuàng)新療法的開發(fā)和推廣。
作為一種與酒精無(wú)關(guān)的常見肝病，NASH的特征是脂肪在肝臟中積聚，并發(fā)生炎癥和纖維化，進(jìn)一步導(dǎo)致肝硬化和肝功能受損。據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）介紹，NASH影響到6%美國(guó)成年人，是導(dǎo)致肝臟移植發(fā)展最快的原因之一，也是肝癌發(fā)病率增加的原因之一。
MSDC-0602K是第二代噻唑烷二酮（TZD），設(shè)計(jì)用于與線粒體丙酮酸載體（MPC）選擇性結(jié)合，并調(diào)節(jié)丙酮酸進(jìn)入線粒體。MPC是一種線粒體內(nèi)膜中的蛋白質(zhì)復(fù)合物，可介導(dǎo)丙酮酸進(jìn)入線粒體的速率。丙酮酸是碳水化合物代謝的最終產(chǎn)物，并且是細(xì)胞的重要能量來(lái)源之一。營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩意味著過(guò)量的丙酮酸通過(guò)MPC提供給線粒體，而MPC則會(huì)進(jìn)而依據(jù)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和能量需求，協(xié)調(diào)細(xì)胞機(jī)制，酶代謝途徑和基因表達(dá)等下游信號(hào)。
動(dòng)物研究顯示，肝特異性地敲除MPC，可以防止因營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩引起的肝損傷，包括纖維化。臨床前研究表明，對(duì)MPC進(jìn)行調(diào)控，可減輕營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩對(duì)NASH病理學(xué)，胰島素抵抗，以及2型糖尿病的影響。相較第一代TZDs，MSDC-0602K雖然保留了類似的結(jié)構(gòu)，但其設(shè)計(jì)理念試圖最大限度地降低PPARγ（過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ）的直接激動(dòng)效應(yīng)，這樣在保留藥效的同時(shí)，具有了更好的安全性。
▲MSDC-0602K能夠?qū)範(fàn)I養(yǎng)過(guò)剩的作用（圖片來(lái)源：Cirius公司官網(wǎng)）
為期12個(gè)月，評(píng)估三種口服劑量的EMMINENCE試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。本次公布的6個(gè)月隨訪的中期分析表明，與基線相比，MSDC-0602K組的患者在肝功能和胰島素抵抗方面有著顯著改善：在125 mg劑量組，ALT和AST分別降低14.3 U/L（p<0.001）和7.9 U/L（p=0.012）；在250 mg劑量組，ALT和AST分別降低10.6 U/L（p=0.004）和4.0 U/L（NS）。此外，在患有2型糖尿病的患者中，所有MSDC-0602K劑量組都顯示了對(duì)血糖控制的標(biāo)志物之一糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的顯著改善。
Cirius公司總裁兼首席執(zhí)行官Bob Baltera先生說(shuō)：“EMMINENCE是在NASH患者中進(jìn)行的含有配對(duì)活組織檢查（paired biopsies）的最大規(guī)模2b期臨床試驗(yàn)。Cirius相信，本次中期結(jié)果支持MSDC-0602K具有治療有纖維化癥狀的NASH的潛力，包括同時(shí)患有2型糖尿病的患者。Cirius預(yù)計(jì)將在今年下半年發(fā)布完整的數(shù)據(jù)?！?/span>
參考資料：
[1]. Cirius Therapeutics Announces Presentation of Interim Data from Phase 2b Clinical Study of MSDC-0602K at The International Liver Congress 2019. Retrieved April，12, 2019, from https://www.biospace.com/article/releases/cirius-therapeutics-announces-presentation-of-interim-data-from-phase-2b-clinical-study-of-msdc-0602k-at-the-international-liver-congress-2019/
[2]. nash新藥2期臨床結(jié)果積極. Retrieved April，12, 2019, from https://www.wuximediaglobal.com
