日前，Alnylam Pharmaceuticals公司宣布，該公司靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的RNAi療法givosiran，在治療急性肝卟啉癥（AHP）的3期臨床試驗中達到重要終點和多項次要終點。這一結果在奧地利維也納舉行的國際肝臟大會上公布。

AHP是一類罕見遺傳病，其特征是可能危及生命的疾病發(fā)作。對某些患者來說，長期衰弱性癥狀會對他們的日常生活和生活質量產(chǎn)生負面影響。AHP有四種亞型，都是由于基因突變導致肝臟內(nèi)血紅素生物合成途徑中某種酶的缺失。這些缺失導致具有神經(jīng)毒性的血紅素中間產(chǎn)物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）積累。ALA被認為是導致疾病發(fā)作和發(fā)作之間持續(xù)癥狀的主要神經(jīng)毒性中間產(chǎn)物。目前，還沒有獲批療法來預防疾病發(fā)作或者治療疾病的慢性癥狀。

Givosiran是一款皮下注射的RNAi療法。每月接受givosiran治療能夠顯著持續(xù)降低肝臟中ALAS1的水平，從而降低ALA和PBG的水平至接近正常水平。Givosiran已經(jīng)獲得了美國FDA授予的突破性療法認定和歐洲EMA授予的PRIME認定。

▲Givosiran作用機制（圖片來源：Alnylam官網(wǎng)）

在名為ENVISION的隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，94名AHP患者接受了givosiran或安慰劑的治療。在接受治療6個月之后，givosiran達到了試驗的主要終點，與安慰劑相比，將患者復合年發(fā)作率平均降低74%。Givosiran組中50%的患者在6個月的試驗過程中沒有出現(xiàn)發(fā)作，對照組這一數(shù)值為16.3%。此外，givosiran還達到5項次要終點，包括在急性間歇性卟啉癥（AIP）患者中在3個月后將尿液中ALA水平降低91%；在6個月后將尿液中ALA水平降低83%；在6個月后將尿液中PBG降低73%。

“AHP患者具有高度未竟需求，這些結果表明我們可能為AHP患者和他們的家人提供一款新的治療選擇，”Alnylam公司研發(fā)總裁Akshay Vaishnaw博士說：“Givosiran能夠顯著降低疾病發(fā)作頻率。我們堅信它有潛力成為治療AHP患者的一種變革性療法?！?/span>

根據(jù)這一結果，Alnylam計劃完成givosiran的滾動新藥申請（NDA），并且在今年年中向EMA遞交營銷授權申請（MAA）。

參考資料：

[1] Alnylam Presents Positive Complete Results from ENVISION Phase 3 Study of Givosiran, an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Acute Hepatic Porphyria. Retrieved April 12, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190412005455/en/Alnylam-Presents-Positive-Complete-Results-ENVISION-Phase