2018年底，Celgene低調(diào)中止了CD47單抗CC-90002用于治療急性髓性白血?。ˋML）和高風險骨髓增生異常綜合征（MDS）的單藥臨床試驗。在CC-90002試驗中止的當天，CD47領域其他公司，如Trillium、Forty Seven、Surface Oncology的股價均下跌。但是經(jīng)過短暫的股價震蕩后，擁有First-in-class CD47單抗新藥5F9的Forty Seven公司的市值又迅速恢復并且維持在5億美元左右。
2019年3月25日，另一家專注于CD47抗體新藥研究的美國生物科技公司Arch Oncology宣布完成5000萬美元的B輪融資[1]，用于推動其CD47抗體新藥AO-176的單藥I期臨床試驗。值得注意的是，此輪投資方除了幾家業(yè)內(nèi)知名的生物醫(yī)藥專業(yè)投資基金外，還吸引了擁有較強生物藥研發(fā)背景的羅氏風投入場。
雖然Celgene從Inhibrx引進的anti-CD47在I期臨床折戟，但從自2017年至今多家制藥巨頭仍爭相先后布局CD47相關項目可見，CD47/SIRPα作為自PD-1/PD-L1之后研究進展最為迅速的腫瘤免疫檢查點，在臨床應用上仍有巨大的吸引力。
CD47靶點的生物學機制較為復雜，但CD47成為腫瘤免疫治療靶點在理論基礎上還是比較清晰的[2]。CD47在許多癌癥細胞都高表達，阻斷它的信號通路近年成為靶點治療的亮點。由于腫瘤細胞上高表達的CD47與巨噬細胞表面受體SIRPɑ結(jié)合，傳遞出“別吃我”信號，抵消腫瘤細胞上的“吃我”信號，從而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。所以如果利用單抗等來阻斷CD47/SIRPα信號通路，就可以恢復巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。
圖片來源：NEJM
CD47作為新一代腫瘤免疫治療的靶點可以引起先天性和適應性免疫應答的作用機制，這已經(jīng)反復在臨床試驗上得到證實，在單藥試驗中對血液和實體腫瘤抑制有顯著的活性。例如，在皮膚T細胞淋巴瘤患者身上使用Trillium 公司的TTI-621單藥會增強巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用，同時也有加強T細胞對癌癥細胞攻擊的趨勢[3]。CD47單抗5F9也在Forty Seven公司的實體瘤一期試驗中表現(xiàn)出單藥活性[4]。
Forty Seven、Celgene(Inhibrx)、Surface Oncology等公司作為CD47靶點相關抗體藥物研發(fā)的先驅(qū)，也在臨床研究中發(fā)現(xiàn)并報道了一系列安全性問題，使得CD47靶點的安全性問題廣受關注。
CD47參與維持體內(nèi)紅細胞的平衡。在衰老紅細胞表面，由于細胞表面鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin）等“吃我”信號的提升，最終“吃我”信號超過CD47“別吃我”信號，促進巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬[5-7]。CD47主導紅細胞在體內(nèi)的清除和平衡。這就意味著，CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時，可能會誤傷紅細胞，導致出現(xiàn)貧血。
第一代CD47單抗，如Celgene的CC-90002和Surface Oncology公司的SFR231等都試圖通過選擇體外紅細胞凝集反應活性低的抗體來解決這個問題[8-9]。但在實際臨床試驗中，貧血和藥代動力學下沉效應（PK sink effect）還是沒有解決，可見紅細胞凝集反應不是造成貧血的主要原因。
上面討論的這些情況在創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中非常常見。很多和靶點有關的療效和安全性問題也都是需要經(jīng)過第一代藥物分子的試錯和經(jīng)驗沉淀后（也就是說為整個行業(yè)交學費）用第二代分子才解決的，CD47可能也不例外。
降低CD47藥物對紅細胞的結(jié)合能力有多個策略，其中最有效的一種就是設計篩選出減少或者消除血紅細胞結(jié)合力的CD47抗體，Arch Oncology公司的產(chǎn)品AO-176就是這樣一個抗體。根據(jù)公司披露的信息來看，該單抗可以選擇性地結(jié)合腫瘤細胞而不結(jié)合血紅細胞[10-11]。盡管具體的試驗數(shù)據(jù)沒有披露，但是AO-176單藥的成藥性應該會是羅氏風險投資做盡職調(diào)查時考慮的主要內(nèi)容之一。如果專利搜尋可以發(fā)現(xiàn)另外兩個選擇性結(jié)合腫瘤細胞而基本不結(jié)合血紅細胞的單抗來自Phanes Therapeutics[12]。兩個沒有相關性的公司得出同樣結(jié)果，說明降低CD47藥物對紅細胞結(jié)合策略是可行的。
理論上講，紅細胞表面的CD47和腫瘤細胞表面的CD47可能有不同的構象，或結(jié)合不同細胞內(nèi)和細胞表面蛋白[13-15]。另外，相對于球形的腫瘤細胞，兩面中央凹圓餅狀的血紅細胞的膜表面拓撲構象和膜流動性不一樣[16]。如果設計得當，CD47抗體可能會因為紅細胞特殊的膜結(jié)構而無法和其表面的CD47結(jié)合。
眾多在研公司也將安全性問題納入到分子設計研究中，這些公司在前人的基礎上開發(fā)第二代CD47抗體，并且已有較大的進展。可以預見，下一代不結(jié)合或者少結(jié)合紅細胞的CD47單抗將在保留該類新藥在臨床試驗中表現(xiàn)出的藥效的前提下，消除或降低貧血等副作用，為癌癥患者提供更多的治療手段。
CD47單抗獨一無二的潛力在于它能克服癌細胞對先天免疫系統(tǒng)巨噬細胞抑制，開辟腫瘤免疫治療的全新途徑。近期Trillium公司做的一個腫瘤特定位點注射的臨床試驗表明，CD47的阻斷可能引起免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞特異抗原的識別，從而加強T細胞對癌癥細胞的攻擊[17]。如果這個結(jié)果在下一步更大的臨床試驗中被證實，CD47單抗和PD-1或PD-L1單抗聯(lián)用會大大提高它們單藥的效率。
同樣，CD47單抗如果和一些有選擇性的腫瘤免疫治療靶點做成雙抗，也可能給腫瘤治療帶來意外的驚喜。而剛剛閉幕的AACR 2019也宣示了CD47靶點的研發(fā)方向。這個全球抗癌藥物研發(fā)的盛會上展示了3個有關CD47靶點的壁報。其中兩個是不結(jié)合或少結(jié)合紅細胞的二代單抗品種，一個是雙抗品種。單抗有ArchOncology的OA-176[11]和GeneScience的GenSci-059[18]，雙抗是Novimmune的anti-CD47 / Methothelin[19]。
總而言之，第二代CD47抗體無論作為單藥還是聯(lián)合用藥，甚至雙抗，都有超過PD-1和PD-L1單抗的潛力。好事多磨，我們期待這一天盡快到來。
