制藥公司通常會(huì)盡最大努力來(lái)延長(zhǎng)藥品專(zhuān)利保護(hù)期來(lái)阻止仿制藥的上市，以獲得市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。Fiercepharma近日發(fā)布了一份2019年在美國(guó)失去獨(dú)占權(quán)的TOP10藥物名單，主要列舉了來(lái)自7家藥企的10個(gè)品種，他們當(dāng)中在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售收入最高者達(dá)到42.9億美元。
從往年銷(xiāo)售收入來(lái)看，受影響最大的企業(yè)是腫瘤藥巨頭羅氏。為其貢獻(xiàn)巨大現(xiàn)金流的三款重要單抗Rituxan、Herceptin和Avastin皆在2019年面臨生物類(lèi)似藥在美國(guó)上市的競(jìng)爭(zhēng)挑戰(zhàn)，但生物類(lèi)似藥能產(chǎn)生多大影響還有待觀(guān)察。
不同于其他品種來(lái)自于外部的挑戰(zhàn)，吉利德自行斷臂求生，推出了丙肝藥Epclusa和Harvoni的授權(quán)仿制藥。除了兩款丙肝藥物之外，吉利德肺動(dòng)脈高壓藥物 Letairis也將在美國(guó)失去獨(dú)占權(quán)，但這些競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手尚未露面。其心絞痛藥Ranexa也有可能在2019年面臨新的挑戰(zhàn)。
NO.1 Rituxan（利妥昔單抗）
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。Rituxan于1997年首次在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，可治療的適應(yīng)癥包括濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。
羅氏原本預(yù)計(jì)Rituxan將在2018年迎來(lái)仿制藥上市，但直到2018年11月28日，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)首個(gè)利妥昔單抗類(lèi)似物Celltrion/梯瓦聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Truxima（rituximab-abbs），至于具體上市時(shí)間，但具體上市時(shí)間梯瓦尚未對(duì)外披露。由于仿制藥上市時(shí)間和替代程度無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，羅氏尚未對(duì)Rituxan在美國(guó)銷(xiāo)售下滑態(tài)勢(shì)做出具體預(yù)期。
不過(guò)從2018年的羅氏財(cái)報(bào)中，可以很明顯感受到生物類(lèi)似藥上市對(duì)原研產(chǎn)品的影響。該品種2018年?duì)I收68.1億美元，其中美國(guó)增長(zhǎng)增長(zhǎng)4%，歐洲因?yàn)樯镱?lèi)似藥的沖擊銷(xiāo)售額下降了47％。
Rituxan不僅將在美國(guó)面臨失去市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)，在我國(guó)市也將迎來(lái)仿制藥的挑戰(zhàn)。我國(guó)的首個(gè)利妥昔單抗類(lèi)似物已經(jīng)于今年2月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)（見(jiàn)：里程碑！中國(guó)首個(gè)生物類(lèi)似藥正式獲批）。
NO.2 Lyrica（普瑞巴林）
普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的類(lèi)似物，被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括糖尿病性周?chē)窠?jīng)痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛（2004/12/30）、癲癇局部發(fā)作（2005/6/10）、纖維肌痛（2007/6/21）、脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)性疼痛（2012/6/20）。根據(jù)Evaluate提供的數(shù)據(jù)，自FDA批準(zhǔn)該藥物以來(lái)，該藥物在美國(guó)創(chuàng)造的銷(xiāo)售額已超過(guò)300億美元。
普瑞巴林的化合物專(zhuān)利和疼痛適應(yīng)癥專(zhuān)利將在2018/12/30到期。但在兒科患者中測(cè)試后，輝瑞公司從FDA獲得了另外6個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)至2019年6月30日。梯瓦、Mylan、山德士等企業(yè)已經(jīng)遞交了仿制藥申請(qǐng)。據(jù)專(zhuān)利知情人士透露，普瑞巴林的化合物專(zhuān)利仍在保護(hù)期內(nèi)且未進(jìn)入中國(guó)；化合物治療疼痛的用途屆滿(mǎn)終止失效。
盡管輝瑞面臨著Lyrica專(zhuān)利到期帶來(lái)的數(shù)十億美元收入損失。但該公司目前采用了“原研+仿制”并行的戰(zhàn)略。尤其是在對(duì)生物制品的仿制上，輝瑞走在了跨國(guó)藥企的前列。比如該公司早在2017年就推出了Remicade（原研強(qiáng)生公司）的第一個(gè)生物類(lèi)似藥，并于2018年推出了Procrit/Epogen的紅細(xì)胞生成刺激劑Retacrit的生物仿制藥。該公司研發(fā)總裁Mikael Dolsten博士在2019JP摩根上更是豪言，輝瑞手握四種具有獲批潛力的“高價(jià)值生物仿制藥”。
雖然相比于歐盟，美國(guó)的生物類(lèi)似藥市場(chǎng)仍處于培育階段，，但不得不承認(rèn)，輝瑞在促進(jìn)仿制藥發(fā)展方面起到了積極作用。還記得前FDA局長(zhǎng)曾經(jīng)怒斥原研公司為了保護(hù)利潤(rùn)以各種“恐嚇”阻止患者選擇仿制藥的事情嗎？據(jù)外媒透露，就是因?yàn)檩x瑞起訴了強(qiáng)生公司利用“反競(jìng)爭(zhēng)”合同保護(hù)Remicade，并向FDA提交了一份請(qǐng)?jiān)笗?shū)（見(jiàn)：還“懟”生物類(lèi)似藥嗎？FDA局長(zhǎng)發(fā)推批評(píng)原研廠(chǎng)商）。
去年11月30日，輝瑞宣布與AbbVie就阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥全球范圍的專(zhuān)利訴訟達(dá)成和解。根據(jù)協(xié)議，在歐洲市場(chǎng)，輝瑞的阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥獲得EMA批準(zhǔn)后就可上市銷(xiāo)售。但是在美國(guó)市場(chǎng)，輝瑞需要2023年11月20日以后方可上市銷(xiāo)售阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥。
NO.3 Herceptin（曲妥珠單抗）
作為羅氏三駕馬車(chē)之一的曲妥珠單抗自上市以來(lái)為羅氏貢獻(xiàn)了超過(guò)1000億美元的營(yíng)收。羅氏2018年財(cái)報(bào)披露Herceptin的銷(xiāo)售額下滑了16％。目前已經(jīng)有3種曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥獲得FDA批準(zhǔn)，再加上該品種將在今年6月18日失去一項(xiàng)關(guān)鍵專(zhuān)利，可謂是危機(jī)重重。
不過(guò)羅氏似乎早已就為Herceptin的面臨的生物類(lèi)似藥競(jìng)爭(zhēng)做好準(zhǔn)備，在Herceptin推出后的第五年（2013年），便上市了靶向HER2的抗體偶聯(lián)物Kadcyla。不過(guò)該藥物上市多年，銷(xiāo)售遲遲未達(dá)到羅氏的預(yù)期，2018年銷(xiāo)售額也還不到10億瑞士法郎，但羅氏依舊希望Kadcyla能夠接過(guò)Herceptin的重任，并通過(guò)擴(kuò)大適應(yīng)癥來(lái)提升市場(chǎng)份額。年初公布的早期乳腺癌數(shù)據(jù)證明了這一點(diǎn)。
2002年9月5日，曲妥珠單抗獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)。在國(guó)內(nèi)，三生國(guó)建參照2類(lèi)新藥的標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)遞交了上市申請(qǐng)。復(fù)宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類(lèi)似藥都進(jìn)入了III期臨床研究，正在爭(zhēng)相成為首家獲批上市的產(chǎn)品。
NO.4 Avastin（貝伐珠單抗）
貝伐珠單抗是由羅氏開(kāi)發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，于2004年2月26日和2005年1月12日相繼獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。
到目前為止，美國(guó)只批準(zhǔn)了一種貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥，即在2017/9/24批準(zhǔn)了由安進(jìn)和艾爾建聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Mvasi (bevacizumab-awwb)，輝瑞，三星和Celltrion也在A(yíng)vastin仿制產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)者之列。不過(guò)由于A(yíng)mgen和羅氏之間的專(zhuān)利糾還沒(méi)有完全解決，Mvasi在美國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)和上市時(shí)間都尚未確定。
2010年2月26日，貝伐珠單抗進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。齊魯制藥（2018/8/15）和信達(dá)生物（2019/1/31）先后遞交了貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥上市申請(qǐng)，為該品種開(kāi)發(fā)的第一梯隊(duì)（見(jiàn)：盤(pán)點(diǎn) · 國(guó)內(nèi)貝伐珠單抗類(lèi)似物最新研發(fā)進(jìn)展）。
由于其三大暢銷(xiāo)產(chǎn)品面臨較大的增長(zhǎng)壓力，羅氏希望近年來(lái)新獲批的藥物可以再創(chuàng)銷(xiāo)售輝煌。主要看點(diǎn)藥物包括多發(fā)性硬化癥Ocrevus、血友病藥物Hemlibra、新型流感藥物Xofluza以及新一代抗癌藥物Perjeta和Kadcyla，甚至是PD-L1免疫療法Tecentriq。
NO.5 Epclusa、Harvoni
由于高額回扣以及強(qiáng)硬的支付方，吉利德在其丙肝藥物方面處境艱難，包括全基因型治療Epclusa和曾經(jīng)高飛的Harvoni。作為回應(yīng)，該公司做出了驚人之舉——選擇在FDA批準(zhǔn)后的幾年內(nèi)推出了針對(duì)自己原研的仿制藥。
根據(jù)Evaluate的數(shù)據(jù)，Epclusa在2016年獲得了FDA批準(zhǔn)，到目前為止在美國(guó)已經(jīng)產(chǎn)生了近90億美元。2018年Epclusa在美國(guó)的銷(xiāo)售收入為9.34億美元。Harvoni于2015年上市，次年達(dá)到了138.6億美元的銷(xiāo)售額。隨著丙肝的被治愈，該藥物的銷(xiāo)售連續(xù)下降，到2018年年銷(xiāo)售僅12.22億美元，其中美國(guó)銷(xiāo)售收入8.02億美元。
吉利德Harvoni歷年銷(xiāo)售額（百萬(wàn)美元）
來(lái)源：醫(yī)藥魔方銷(xiāo)售數(shù)據(jù)庫(kù)
吉利德正在以一種不尋常的解決方案來(lái)應(yīng)對(duì)這種情況。該公司成立了一家名為Asegua Therapeutics的子公司，以每個(gè)品種24,000美元的定價(jià)授權(quán)推出Epclusa和Harvoni的仿制藥。由于其丙肝藥物原研近年來(lái)的價(jià)格已經(jīng)下跌了60％，因此仿制藥的價(jià)格也并沒(méi)有比原研便宜多少，但該公司高層原寄希望于通過(guò)增加銷(xiāo)量來(lái)增加銷(xiāo)售額。
由于丙肝藥物的急劇下滑，吉利德不得不尋求其他方面的增長(zhǎng)。比如在2017年以120億美元收購(gòu)了風(fēng)箏制藥公司，并獲得了其CAR-T藥物Yescarta，該產(chǎn)品2018年創(chuàng)造了2.64億美元的收入。今年3月1日，前羅氏制藥公司首席執(zhí)行官Dan O'Day擔(dān)任該公司首席執(zhí)行官，這被外界視作吉利德將尋求腫瘤學(xué)擴(kuò)張的信號(hào)。
NO.6 Sensipar(西那卡塞)
Sensipar是一款鈣敏感受體激動(dòng)劑，其核心專(zhuān)利已于2018年3月已經(jīng)到期，但由于難仿制，目前其已上市的仿制藥上還很少。2018年，Sensipar在美國(guó)的銷(xiāo)售額降至14.3億美元。目前，安進(jìn)正在積極應(yīng)對(duì)仿制藥沖擊，例如針對(duì)一些仿制藥企業(yè)進(jìn)行專(zhuān)利訴訟。
根據(jù)FDA橙皮書(shū)公布的內(nèi)容，Sensipar的其他專(zhuān)利將于2026年到期。安進(jìn)在2018年財(cái)報(bào)中已經(jīng)考慮到2019年仿制版Sensipar上獲批對(duì)其業(yè)績(jī)的影響，報(bào)告稱(chēng)仿制產(chǎn)品今年第四季度后出現(xiàn)的可能性為40％。
除了Sensipar之外，該公司Neulasta、Epogen和Enbrel同樣也面臨著生物仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。諾華公司的Enbrel生物仿制藥已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，商品名Erelzi。安進(jìn)最近表示，針對(duì)Enbrel專(zhuān)利的訴訟將需要一段時(shí)間才能結(jié)束，因此目前尚不清楚何時(shí)仿制產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。
NO.7 Advair(丙酸氟替卡松沙美特羅)
GSK的Advair最終還是遇到了仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。Mylan開(kāi)發(fā)的Wixela Inhub（氟替卡松/沙美特羅）是Advair的首個(gè)仿制藥，該品種于2019/1/30獲得FDA批準(zhǔn)，并于2019/2/12正式上市。
事實(shí)上，GSK早在2010年就失去了該藥的專(zhuān)利保護(hù)，然而因?yàn)闆](méi)有仿制藥的介入，2013年該品種依然為GSK帶來(lái)了52.7億英鎊銷(xiāo)售收入，2018年銷(xiāo)售額為24億英鎊。
之所以專(zhuān)利過(guò)期多年后遲遲沒(méi)有仿制藥上市，一部分原因是Diskus吸入器技術(shù)難以復(fù)制，且該器械本身在2016年之前并未失去知識(shí)產(chǎn)權(quán)。即使在最后一項(xiàng)專(zhuān)利失效后，很多仿制藥制造商仍在為使它們的產(chǎn)品通過(guò)FDA審查絞盡腦汁。
在今年1月獲準(zhǔn)之前，Mylan也是經(jīng)歷了FDA多次拒絕和延期。2018年，F(xiàn)DA拒絕了來(lái)自Hikma和Vectura這對(duì)合作伙伴的拷貝產(chǎn)品，要求它們補(bǔ)做臨床研究。諾華最近對(duì)外稱(chēng)預(yù)計(jì)2020年有望推出該品種的仿制產(chǎn)品。
Wixela Inhub上市后，一位分析師預(yù)測(cè)它在今年將為Mylan帶來(lái)近2.5億美元銷(xiāo)售額，不過(guò)另一位分析師預(yù)計(jì)只有1.7億美元。
NO.8 Restasis（環(huán)孢素）
2017年，艾爾建為了保護(hù)Restasis的專(zhuān)利，將Restasis專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓給美國(guó)一個(gè)原住民部落圣瑞吉斯莫霍克部落，再通過(guò)該部落將專(zhuān)利重新獨(dú)家授權(quán)艾爾建。這種“雕蟲(chóng)小技”使該公司大受詬病，市場(chǎng)觀(guān)察人士迅速表示，在藥品定價(jià)成為頭條新聞之際，它給行業(yè)帶來(lái)了負(fù)面影響。
根據(jù)去年4家連鎖藥房提起的一項(xiàng)訴訟，梯瓦、邁蘭、Amneal和其它幾家仿制藥制造商希望分享該品牌的銷(xiāo)售額。零售藥房起訴艾爾建采取“非法計(jì)劃”保護(hù)Restasis，稱(chēng)該公司通過(guò)“失實(shí)陳述”使即將到期的專(zhuān)利繼續(xù)得到保護(hù)。原告稱(chēng)，如果不是因?yàn)槟切┦?shí)陳述和艾爾建的行為，仿制藥早在2014年5月就可推出。
即使戰(zhàn)略面臨審查，艾爾建繼續(xù)為自己辯護(hù)，但遭遇了一系列失敗官司。例如Mylan在聯(lián)邦法院的案件中勝訴，使得Restasis專(zhuān)利無(wú)效。即便贏(yíng)得了官司，仿制藥產(chǎn)商也很難確保FDA會(huì)批準(zhǔn)仿制藥。不過(guò)，這種情況可能會(huì)很快就會(huì)改變，據(jù)悉，F(xiàn)DA裁決Mylan仿制藥的日期即將到來(lái)，并且很可能獲準(zhǔn)。
2018年該藥物為艾爾建貢獻(xiàn)了12億美元的銷(xiāo)售。
NO.9 Letairis(安貝生坦)
Letairis的重要專(zhuān)利今年到期，該藥在2007年被批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）。自去年一項(xiàng)專(zhuān)利到期以來(lái)，吉利德一直在為應(yīng)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)做準(zhǔn)備，但到目前為止，仿制藥制造商還沒(méi)有“破門(mén)而入”。
Letairis一直是吉利德的重要銷(xiāo)售來(lái)源之一，去年該藥在美國(guó)的收入為9.43億美元。即使吉利德已經(jīng)為競(jìng)爭(zhēng)做了準(zhǔn)備，但形勢(shì)并不樂(lè)觀(guān)。為應(yīng)對(duì)未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)，吉利德公司一直在支付高額回扣以確保處方數(shù)。
Letairis、Epclusa和Harvoni并不是今年吉利德需要應(yīng)對(duì)仿制藥挑戰(zhàn)的全部品牌產(chǎn)品。它的心絞痛藥物Ranexa（ranolazine，雷諾嗪）也失去了市場(chǎng)的獨(dú)占權(quán)。去年，它在美國(guó)的市場(chǎng)收入達(dá)到了7.58億美元。
前文已經(jīng)提到，吉利德公司正通過(guò)并購(gòu)和更換CEO來(lái)實(shí)現(xiàn)涅槃重生。Yescarta2018年2.64億美元收入遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以彌補(bǔ)業(yè)績(jī)損失。據(jù)知情人士透露，Letairis保護(hù)治療PAH的醫(yī)療用途，仍在保護(hù)期內(nèi)且未進(jìn)入中國(guó)。
NO.10 Suboxone film(丁丙諾啡+納洛酮)
總部位于英國(guó)的Indivior去年其Suboxone在美國(guó)的銷(xiāo)售額為7.90億美元，其中大部分來(lái)自Suboxone film（膜劑）。該產(chǎn)品用于治療阿片類(lèi)藥物成癮的患者，因?yàn)樵缙诘钠瑒┮言庥龇轮扑幐?jìng)爭(zhēng)，膜劑已成為Indivior業(yè)務(wù)的基石。現(xiàn)在，Suboxone film也已面臨仿制藥沖擊。
3月初，Indivior一場(chǎng)阻止Suboxone film的訴訟中失敗。在Indivior握有一紙禁令情況下，印度制藥企業(yè)Dr. Reddy“冒險(xiǎn)”推出了其仿制藥。美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院廢除了這項(xiàng)禁令，并在2月初否決了Indivior公司重新考慮的要求。
盡管Indivior表示計(jì)劃向最高法院提出申訴。但在合法的努力下，幾家仿制藥公司相繼上市了各自的產(chǎn)品，Indivior也推出了自己的授權(quán)仿制藥。如今Indivior已經(jīng)制定了對(duì)付銷(xiāo)售損失的“應(yīng)急計(jì)劃”。該公司希望將其支出重點(diǎn)放在Sublocade及其新型精神分裂癥藥物Perseris（risperidone，利培酮長(zhǎng)效注射劑）上。
