腫瘤免疫療法的火熱，極大程度地推動了人們征服癌癥的步伐。這眼瞅著形勢一片大好，可誰知腫瘤免疫療法的時常會抽風(fēng)失靈，著實令人頭疼。到底誰才是腫瘤免疫療法掣肘的真正主謀，科研界里也是眾說紛紜。
而腸道微生物作為人類的“第二基因組”，其結(jié)構(gòu)、組成和狀態(tài)均與宿主健康息息相關(guān)，想來腸道菌群若是與免疫療法迎面相撞，必然也能擦出新的抗癌火花。這不，近日里《Science》專刊也連續(xù)推出幾篇重磅文章強勢指出，腫瘤免疫療法靈不靈，那得看腸道微生物的“臉色”。
微生物與癌癥治療間的免疫橋梁
2013年，美國家癌癥研究所Romina Goldszmid和 Giorgio Trinchieri就發(fā)現(xiàn)，在癌癥治療前一旦以重劑量抗生素處理患癌老鼠，或者是以無菌的患癌小鼠為模型，則免疫治療或鉑類藥物的治療效果明顯變差。
同年，法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院的 Laurence Zitvogel研究團隊同樣以長期接受化療的患癌老鼠為研究對象，人為干擾老鼠微生物平衡后，得到了癌癥治療效果降低的類似結(jié)果。
顯然，微生物與癌癥治療之間的橋梁在于免疫系統(tǒng)，腸道微生物（至少在老鼠體內(nèi)）可顯著影響免疫系統(tǒng)對付癌癥的能力，而抗癌藥物只有在擁有正常腸道微生物的生物體內(nèi)才能更有效地駕馭個體的抗腫瘤免疫力。
微生物“初識”免疫治療，開辟抗癌新思路
現(xiàn)今免疫檢查點抑制劑（PD-1/CTLA4）已成為了抗癌的排頭兵，雖然它們曾讓腫瘤細(xì)胞潰不成軍，但它們?nèi)匀徊皇菓?zhàn)勝癌癥的最終福音，因為該療法只能對約25%的患者起效。
針對此現(xiàn)象，法國Gustave-Roussy 癌癥研究所的Laurence Zitvogel研究團隊于2015年試圖探究腸道微生物是否對檢查點抑制劑藥物具有同樣的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗生素處理或者無菌小鼠無法對CTLA-4抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，而口服多形擬桿菌、脆弱擬桿菌則可以恢復(fù)這些小鼠對于CTLA-4抑制劑的治療效果。
無獨有偶，芝加哥大學(xué)的另一項研究也發(fā)現(xiàn)黑色素瘤模型小鼠腸道定植的菌群不同，黑色素瘤生長情況不同。小鼠腸道中雙歧桿菌屬中一些特定種（如短雙歧桿菌、長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌）的存在會通過增加CD8+ T細(xì)胞數(shù)量來增強PDL1抗體的抗癌效果。
不過因為上述研究還是在小鼠身上進行的，不少科學(xué)家對此結(jié)果仍然是將信將疑。但這還僅僅是免疫療法與腸道微生物的初次相遇，它們之間的羈絆遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于此。
再遇微生物，免疫療法威力盡顯
時隔兩年，2017年《Science》期刊再次上線了三項重磅研究，研究者通過對接受過PD-1抑制劑治療的不同癌癥類型的患者進行大規(guī)模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。
上文提到的法國研究團隊則分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌、膀胱癌等多種上皮性腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)，其中有69名患者在接受免疫治療開始前或剛開始時使用了抗生素（對抗各種感染），包括酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類。
經(jīng)過長期跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，這69位患者的中位生存時間顯著縮短。顯然，使用廣譜抗生素而造成的人體腸道菌群的紊亂，會極大程度降低了PD-1抑制劑的藥效。
而進一步研究發(fā)現(xiàn)那些無法從免疫療法獲益的患者，體內(nèi)一種有助于脂肪燃燒并改造血糖程度、有望為改善肥胖和糖尿病患者代謝情況的Akkermansia muciniphila（簡稱Akk菌）菌群豐度很低，相反存在該菌群的患者在接受免疫治療后癥狀得到了緩解。
另外，小鼠的“糞便移植”實驗所得到的結(jié)果與實際患者一致，移植AKK菌后的小鼠對免疫治療可產(chǎn)生較好的應(yīng)答反應(yīng)，而且對PD-1抑制劑治療反應(yīng)不佳的小鼠也可以通過喂養(yǎng)AKK菌來轉(zhuǎn)化為應(yīng)答者。
細(xì)究其原因，可能與Akk菌和希拉腸球菌等微生物誘導(dǎo)樹突細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)白介素-12（IL-12），從而募集更多的CD4+T細(xì)胞集中到腫瘤周圍有關(guān)，T細(xì)胞的聚集可增強機體的抗腫瘤能力。
而另外兩篇文章則聚焦黑色素瘤，同樣也印證了腸道微生物在免疫治療的巨大價值。黑色素瘤是西方國家最常見的腫瘤之一，也是PD-1抑制劑最早涉及和獲批的適應(yīng)癥之一。
其中，MD 安德森癌癥中心的J. A. Wargo教授則以112例接受抗PD- 1免疫療法的致命性皮膚癌-晚期黑色素患者為研究對象，通過16S RNA與全基因組測序，統(tǒng)計了患者糞便樣品和口腔拭子中腸道菌群的多樣性、組成和功能潛力。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有更高的腸道細(xì)菌多樣性的患者擁有更長的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）；且對PD-1免疫療法有反應(yīng)的30 名患者其菌群的組成以及多樣性均和無反應(yīng)的13位患者有著顯著不同，療效好的患者腸道中瘤胃球菌（Ruminococcaceae）的細(xì)菌豐度更高。
而采用基因組學(xué)方法進行的功能分析也顯示，患者治療效果的差異與不同微生物影響了腸道內(nèi)的氨基酸合成、對機體CD8+T細(xì)胞的募集等功能和機制，從而影響機體免疫力有關(guān)，這些結(jié)果也同樣得到了腸道微生物移植試驗的驗證。
此項研究也有著類似的設(shè)計，芝加哥大學(xué)的 Thomas F. Gajewski教授的研究團隊在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受免疫療法前，研究人員們檢查了他們的糞便樣品，并用16S核糖體RNA測序、宏基因組測序、以及定量PCR的技術(shù)，對特定菌類進行了分析。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫療法效果良好的患者體內(nèi)，Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、以及Enterococcus faecium都更為豐富。而接受了這些細(xì)菌的小鼠對腫瘤有著更好的控制，T細(xì)胞反應(yīng)更強，免疫療法的效果也更好。
顯然，腸道菌群就像一個巨大的寶藏，不知道當(dāng)下次腸道菌群再次遇到免疫治療時，又能帶給我們怎樣的驚喜。對此，佛羅里達大學(xué)Christian Jobin教授則認(rèn)為微生物組是尋找下一代新藥的寶庫。微生物組與免疫療法強強聯(lián)手后所誕生的新的腫瘤治療方法——腫瘤腸道菌群免疫療法，定會為為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供更多助力。
參考文獻：
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4. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients（doi:10.1126/science.aan4236 ）
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