美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2019年會(huì)即將于5月31日-6月4日在美國芝加哥召開。這是世界上規(guī)模最大、水平最高、最具權(quán)威性的臨床腫瘤學(xué)會(huì)議之一。日前，ASCO公布了2019年年會(huì)的研究摘要，其中不少最新研究引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注和熱議。今天，藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將與讀者一起盤點(diǎn)抗癌領(lǐng)域的最新進(jìn)展。
KRAS G12C小分子抑制劑首次臨床試驗(yàn)結(jié)果積極
安進(jìn)（Amgen）公司將在ASCO年會(huì)公布該公司開發(fā)的AMG 510在首次人體試驗(yàn)中獲得的初步數(shù)據(jù)。這項(xiàng)1期試驗(yàn)結(jié)果備受人們關(guān)注的原因是AMG 510是幾十年以來，為數(shù)不多的成功靶向KRAS的小分子抑制劑之一。它能夠與攜帶G12C突變的KRAS蛋白共價(jià)結(jié)合，將KRAS蛋白固定在失活構(gòu)象。KRAS基因突變可能出現(xiàn)在25%的癌癥中，而大約14%的肺腺癌攜帶G12C突變。
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在這項(xiàng)開放標(biāo)簽，多中心1期臨床試驗(yàn)中，22名攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者加入了試驗(yàn)。這些患者都已經(jīng)接受過多種前期療法的治療。在接受療效評(píng)估的10名患者中，兩名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者達(dá)到部分緩解，6名患者疾病穩(wěn)定，2名患者疾病惡化。
值得注意的是，這10名患者中有6名NSCLC患者，在這一亞群中，兩名患者達(dá)到部分緩解，兩名患者疾病穩(wěn)定。這意味著AMG 510在NSCLC患者中達(dá)到33%的總緩解率和66%的疾病控制率。
安進(jìn)公司將在ASCO年會(huì)上公布這一試驗(yàn)的最新結(jié)果，同時(shí)該公司計(jì)劃將啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，檢測(cè)AMG 510與抗PD-1療法聯(lián)用的治療效果。
羅氏精準(zhǔn)療法治療兒童腦瘤獲得積極結(jié)果
去年，Loxo Oncology的“廣譜”抗癌藥larotrectinib獲得FDA批準(zhǔn)上市。它被認(rèn)為是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)重要里程碑。除了larotrectinib以外，羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司開發(fā)的entrectinib也是一款針對(duì)特定基因變異，不限癌種的抗癌療法。它能夠靶向攜帶NTRK，ROS1和ALK1基因融合的腫瘤，而且可以穿越血腦屏障。
在今年的ASCO年會(huì)上，基因泰克公司將公布這一藥物治療兒童腦瘤和實(shí)體瘤患者的1期臨床結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，攜帶NTRK、ROS1或ALK基因融合的實(shí)體瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤兒童患者，以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤兒童患者接受了entrectinib的治療。
試驗(yàn)結(jié)果表明，在6名攜帶基因融合的CNS腫瘤患者中，1名患者達(dá)到完全緩解，3名達(dá)到部分緩解，1名達(dá)到未確認(rèn)的部分緩解，1名患者尚未接受評(píng)估。在6名攜帶基因融合的顱外實(shí)體瘤患者中，1名達(dá)到完全緩解，5名達(dá)到部分緩解。在15名不攜帶基因融合的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，1名攜帶ALK F1174L突變的患者達(dá)到完全緩解。
這些結(jié)果表明，對(duì)于攜帶NTRK、ROS1或ALK基因融合的難治性兒童CNS腫瘤和實(shí)體瘤患者來說，entrectinib達(dá)到100%（11/11）的緩解率。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)的樣本數(shù)很小，但是entrectinib的卓越療效支持其進(jìn)一步的臨床開發(fā)。
MacroGenics改良HER2抗體達(dá)到3期臨床終點(diǎn)
今年2月，MacroGenics公司宣布，該公司開發(fā)的改良HER2單克隆抗體margetuximab，在治療HER2+乳腺癌患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)SOPHIA中，達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，這一消息讓人們更加關(guān)注該公司在ASCO上的報(bào)告。
Margetuximab是一種對(duì)抗體Fc端進(jìn)行優(yōu)化的HER2單克隆抗體。抗體Fc端通過與表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的FcγRs受體結(jié)合，能夠引發(fā)多種免疫反應(yīng)。 MacroGenics利用其專有的Fc優(yōu)化技術(shù)平臺(tái)增加了margetuximab對(duì)激活性FcγRs受體的親和力，進(jìn)而能增強(qiáng)抗體藥物與免疫效應(yīng)細(xì)胞之間的相互作用，從而提高細(xì)胞的效應(yīng)功能。
根據(jù)ASCO的摘要和該公司昨日發(fā)布的新聞稿，margetuximab和化療構(gòu)成的組合療法達(dá)到了SOPHIA試驗(yàn)的主要終點(diǎn)之一，PFS顯著優(yōu)于對(duì)照組。接受這一組合療法治療的患者中位PFS為5.8個(gè)月，接受曲妥珠單抗和化療治療的對(duì)照組的PFS為4.9個(gè)月。
值得注意的是，在攜帶FcγRs 158F等位基因的患者群中，margetuximab的表現(xiàn)更為出色，PFS與對(duì)照組相比提高了1.8個(gè)月。這些患者的總生存期（OS）比對(duì)照組提高了6.8個(gè)月。攜帶FcγRs 158F等位基因的患者群占患者總數(shù)的85%，這些患者因?yàn)镕cγRs的變異對(duì)曲妥珠單抗反應(yīng)不良。
轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者在對(duì)獲批HER2抗體療法產(chǎn)生抗性后，沒有有效的治療選擇。Margetuximab的表現(xiàn)證明它可能為這些患者提供新的治療選擇。
第一三共公布抗體偶聯(lián)藥物初步臨床結(jié)果
提到靶向HER2的抗體療法，第一三共的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）DS-8201因其優(yōu)異的臨床表現(xiàn)得到了業(yè)界人士的廣泛關(guān)注。阿斯利康也與第一三共達(dá)成69億美元的研發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)這款A(yù)DC。而在本屆ASCO年會(huì)上，第一三共將介紹另外兩款使用同樣抗體偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)的抗癌ADC的初步臨床結(jié)果。
DS-1062是一款靶向Trop2的ADC，目前在1期臨床試驗(yàn)中治療NSCLC患者。初步試驗(yàn)結(jié)果表明，在18名可被評(píng)估的患者中，1名達(dá)到部分緩解，8名患者疾病穩(wěn)定。
U3-1402是一款靶向HER3的ADC，它在1期臨床試驗(yàn)中治療難治性EGFR陽性NSCLC患者。在13名能夠被評(píng)估的患者中，2名患者達(dá)到部分緩解，12名患者的腫瘤最長直徑之和（SLD）指數(shù)出現(xiàn)下降。
這兩款療法仍然處于早期臨床開發(fā)階段，不過由于DS-8201的成功，人們也將密切關(guān)注這兩款A(yù)DC的表現(xiàn)，看看第一三共的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)技術(shù)能否在靶向其它抗原的抗體上同樣獲得成功。
Iovance腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法臨床結(jié)果積極
Iovance公司宣布，該公司開發(fā)的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法LN-145，在治療晚期宮頸癌患者的臨床試驗(yàn)中達(dá)到44%的ORR和89%的疾病控制率。歷史數(shù)據(jù)表明，經(jīng)典PD-1抑制劑治療類似患者的ORR為14%。
Iovance的TIL療法從患者體內(nèi)獲取TIL，然后在體外使用IL-2細(xì)胞因子刺激TIL的擴(kuò)增。體外刺激手段不但增加了TIL的數(shù)量，而且激活了TIL的抗腫瘤能力。然后，這些TIL再被注回患者體內(nèi)，它們能夠更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。
接受LN-145治療的患者平均接受過2.6種前期療法。在接受1次治療之后，在27名能夠被評(píng)估的患者中，1名達(dá)到完全緩解，9名達(dá)到部分緩解，2名達(dá)到未確認(rèn)的部分緩解。
Iovance公司希望能夠基于這一試驗(yàn)的積極結(jié)果，向美國FDA遞交監(jiān)管申請(qǐng)。
Forty Seven公布抗CD47抗體首次人體試驗(yàn)結(jié)果
Forty Seven公司開發(fā)的抗CD47抗體Hu5F9-G4得到很多業(yè)界人士的關(guān)注，因?yàn)樗且豢畎邢蚰[瘤細(xì)胞表達(dá)的“別吃我”信號(hào)的癌癥免疫療法。這款療法通過與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的CD47結(jié)合，阻止CD47發(fā)出“別吃我”信號(hào)，恢復(fù)巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的能力。日前，該公司剛與阿斯利康（AstraZeneca）公司達(dá)成研發(fā)協(xié)議，評(píng)估Hu5F9-G4（5F9）療法，與利妥昔單抗（rituximab）和靶向藥BTK抑制劑Calquence（acalabrutinib）聯(lián)用，治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的效果。
在ASCO年會(huì)上，該公司將公布5F9療法在首次人類臨床試驗(yàn)中的結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，5F9作為單藥療法，或者與阿扎胞苷聯(lián)用，治療急性骨髓性白血?。ˋML）或骨髓增生異常綜合征（MDS）患者。
試驗(yàn)結(jié)果表明，在15名初治AML/MDS患者中，5F9與阿扎胞苷聯(lián)用，讓8名患者達(dá)到完全緩解。在10名復(fù)發(fā)/難治性AML/MDS患者中，一名患者在接受5F9單藥療法后，達(dá)到形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)（MLFS）。截至2019年1月，所有獲得緩解的患者都未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中兩名患者成功接受造血干細(xì)胞移植療法。
這些結(jié)果顯示，將5F9療法與細(xì)胞毒性化療聯(lián)用可能是一種有效的治療策略。
GRAIL液體活檢精確判斷癌癥組織起源和危險(xiǎn)程度
GRAIL公司日前宣布，該公司開發(fā)的基于下一代基因測(cè)序技術(shù)（NGS）的液體活檢獲得了美國FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。而在ASCO年會(huì)上，該公司將公布使用甲基化技術(shù)優(yōu)化的NGS液體活檢測(cè)試在檢測(cè)癌癥并且判斷其組織起源方面的表現(xiàn)。根據(jù)已經(jīng)公布的摘要，這一液體活檢在166名患者的血樣中能夠以87%的準(zhǔn)確性判斷出腫瘤的組織起源。判斷乳腺癌的準(zhǔn)確率達(dá)到96%，肺癌為88%，肝癌為90%，胰腺癌為100%。
GRAIL公布的另一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析表明該公司開發(fā)的液體活檢測(cè)試能夠作為預(yù)測(cè)癌癥患者預(yù)后的指標(biāo)。被甲基化技術(shù)發(fā)現(xiàn)的癌癥患者在隨后至少一年的隨訪中，死亡風(fēng)險(xiǎn)是未被這一技術(shù)發(fā)現(xiàn)的癌癥患者的3倍（HR=3.0，p<0.001）。這意味著GRAIL的甲基化技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)更需要立即接受治療的癌癥患者。
在ASCO大會(huì)上，GRAIL公司將公布甲基化技術(shù)優(yōu)化的NGS檢測(cè)方法在更大患者群中的表現(xiàn)，讓我們拭目以待。
藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將密切關(guān)注并且為您們報(bào)道ASCO年會(huì)的最新動(dòng)態(tài)，敬請(qǐng)關(guān)注。
參考資料：
[1] Amgen Showcases Oncology Pipeline At ASCO 2019. Retrieved May 15, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/05/amgen-showcases-oncology-pipeline-at-asco-2019/
[2] ASCO 2019 – Abstract drop fires the starting gun. Retrieved May 15, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/asco-2019-abstract-drop-fires-starting-gun
[3] Roche's Gene-Targeting Drug Shows Promise in Child Brain Tumors. Retrieved May 15, 2019, from https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-05-15/roche-s-gene-targeting-drug-shows-promise-in-child-brain-tumors
[4] GRAIL Announces Promising New Data with Early Detection Blood Test to be Presented at 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meetinghttps://grail.com/press-releases/grail-announces-promising-new-data-with-early-detection-blood-test-to-be-presented-at-2019-american-society-of-clinical-oncology-annual-meeting/
[5] Genome-wide cell-free DNA (cfDNA) methylation signatures and effect on tissue of origin (TOO) performance. Retrieved May 15, 2019, from http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_265539.html
[6] MacroGenics Announces Positive Results from Phase 3 SOPHIA Study of Margetuximab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Retrieved May 16, 2019, from https://seekingalpha.com/pr/17514356-macrogenics-announces-positive-results-phase-3-sophia-study-margetuximab-patients-her2
[7] Iovance Biotherapeutics Announces Updates to Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy Clinical Programs https://finance.yahoo.com/news/iovance-biotherapeutics-announces-updates-tumor-212743671.html
[8] Forty Seven, Inc. to Present Initial Safety and Efficacy Data from Phase 1b Clinical Trial of 5F9 in Patients with Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome at 2019 ASCO Annual Meeting. Retrieved May 16, 2019, from https://ir.fortyseveninc.com/news-releases/news-release-details/forty-seven-inc-present-initial-safety-and-efficacy-data-phase
