有人把2018年稱為中國的腫瘤免疫治療元年，主要是因為這一年的6月15日，備受期待的國內(nèi)首個免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗注射液（Opdivo）在中國獲準上市，正式開啟了屬于中國的腫瘤免疫治療時代。此后的幾個月內(nèi)，其他PD-1單抗也以不完全相同的適應癥在中國相繼獲批，為更多中國腫瘤患者提供了治療新選擇。
腫瘤免疫療法通過激活人體免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，是一種創(chuàng)新的腫瘤治療理念和手段，給全球腫瘤患者帶來了新的希望。當前距離PD-1抑制劑全球首次上市已接近5年，真實世界中有無數(shù)腫瘤患者從腫瘤免疫治療中獲益。
不過人們目前對于免疫治療的理解和運用還是有比較大的局限性，有大量的新適應癥、新聯(lián)合療法、新靶點……都還處于探索開發(fā)階段。即便是探索相對成熟的PD-1/PD-L1信息通路也是不斷有作用機制上的新發(fā)現(xiàn)，讓人深感人體免疫系統(tǒng)的復雜。
PD-1單抗在中國獲批尚不滿一年，在真實世界中廣泛應用的時間就更短了，需要權(quán)威的臨床指南為醫(yī)生的規(guī)范化用藥提供指導。4月26日，2019中國臨床腫瘤學會（CSCO）在南京召開指南發(fā)布大會。相比2018 CSCO系列指南可以欣喜的發(fā)現(xiàn)，免疫療法在中國腫瘤臨床治療中的地位和作用變得更加明確和重要，PD-1單抗在不同適應癥中獲得了不同級別的推薦：比如：
此外，《2019版CSCO頭頸部診療指南》在國內(nèi)首次提出可將PD-1抑制劑作為鼻咽癌二線的治療方向，認為納武利尤單抗等PD-1抑制劑對一線含鉑類治療失敗的轉(zhuǎn)移或復發(fā)的鼻咽癌具有一定挽救治療療效，將為患者提供更多潛在治療選擇。
肺癌是PD-1單抗藥物覆蓋人群最多的疾病領(lǐng)域，也是我國發(fā)病率、死亡率最高的癌癥。本次CSCO發(fā)布的2019版《原發(fā)性肺癌診療指南》是所有指南中更新內(nèi)容最多的一個。其中與免疫治療有關(guān)內(nèi)容摘要如下：
2019版CSCO原發(fā)性肺癌診療指南中與免疫治療相關(guān)的推薦
來源：2019CSCO指南會資料
可以發(fā)現(xiàn)，《2019版CSCO原發(fā)性肺癌診療指南》的修訂還是非常有中國特色的，兼顧了臨床治療獲益和經(jīng)濟方面的可及性。對于占全部肺癌患者85%左右的NSCLC，K藥和T藥進入了一線治療，但是推薦級別不是最高的；O藥憑借治療獲益和可及性方面的治療成本優(yōu)勢，在NSCLC二線和三線治療的獲得了I級推薦，也是肺癌指南中唯一做出I級推薦的PD-1單抗。對于占全部肺癌患者15%左右的SCLC，T藥和O藥獲得了推薦，其中O藥單藥使用作為SCLC的三線以上療法獲得了II級推薦。
從獲批上市到迅速獲得權(quán)威指南推薦，腫瘤免疫治療在中國的發(fā)展應用可謂日新月異，滿足了醫(yī)生患者“有藥可用”的期待。在腫瘤免疫治療進入臨床廣泛實踐的過程中，臨床指南發(fā)揮著重要作用，但是指南的學習理解和掌握運用仍需要大量工作去做，需要通過一定的手段和方式讓醫(yī)生融會貫通。在本屆CSCO指南大會召開之際，非小細胞肺癌免疫多學科診療規(guī)范化項目（IO-MDT）也正式啟動，旨在建立NSCLC免疫多學科診療規(guī)范，并促進NSCLC免疫多學科診療的臨床實踐交流。
CSCO非小細胞肺癌專家委員會主任委員周彩存教授、CSCO理事長李進教授、北京CSCO基金會理事長秦叔逵教授、CSCO副理事長程穎教授、CSCO非小細胞肺癌專家委員會候選主任委員王潔教授等專家共同參加了IO-MDT項目啟動儀式并接受媒體采訪，闡釋了IO-MDT項目及診療指南更新在推進肺癌免疫治療規(guī)范化、標準化過程中的重要作用。
在與媒體溝通過程中，各位專家點出了免疫治療在中國臨床應用中的一些問題，以及CSCO為了改進和解決這些問題采取的行動，這些問題的改進和解決也是國內(nèi)民眾對于腫瘤免疫治療在國內(nèi)的新期待。
專家現(xiàn)場合影（左起依次為王潔教授、李進教授、周彩存教授、程穎教授、秦叔逵教授）
01
如何篩選合適的患者？
肺癌是中國最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，死亡率也最高，并且仍然呈上升趨勢。在過去幾十年的肺癌斗爭中，患者總體生存率并沒有太大改善。然而O藥的出現(xiàn)為晚期NSCLC患者提供了長期生存期的希望，將晚期NSCLC患者的5年生存率從不足5%提升到了16%。
免疫治療給肺癌患者帶來了顯著生存獲益，然而當前很多專業(yè)醫(yī)務人員對于免疫療法的使用還存在誤區(qū)。比如有人認為O藥是好藥，所以要最后用，甚至等到病人臥床不起靠呼吸機維持生命時才用，但實際到病人到了這個階段，治療的效果并不好。周彩存教授表示，“CSCO啟動IO-MDT項目就為了讓更多的專家正確使用免疫治療，讓合適的患者接受合適的治療，讓更多專家知道如何處理不良事件，不要讓病人失去生存的希望”。
王潔教授則在發(fā)言中指出：如何選擇患者？如何讓患者最大程度的從腫瘤免疫治療當中受益？哪些患者不合適接受腫瘤免疫治療？如何從臨床或是從分子層面找到適宜或者不適宜腫瘤免疫治療的患者？這是一個非常重大的問題，需要大家有很好的心態(tài)。
“預測療效也需要從正向和反向兩個方向去建立平臺，比如哪些患者不需要做腫瘤免疫治療，這已經(jīng)有一些臨床數(shù)據(jù)了。比如間質(zhì)性肺炎，器官移植患者，這些患者不適合進行腫瘤免疫治療。同時我們還要更深層整合臨床和分子層面因素形成預測體系，幫助更好選擇可以獲益和不能獲益的患者，讓我們的免疫治療實現(xiàn)真正的精準化”，王潔教授說。
對于腫瘤免疫治療如何找到適合的人群，程穎教授表示還面臨很多問題需要解決，“國際上篩選合適人群的手段目前主要集中在PD-L1和腫瘤突變負荷（TMB）的檢測。PD-L1檢測通過不同的免疫組化，但目前在中國還沒有一個用于PD-L1檢測抗體上市，這是中國最大的問題。TMB是腫瘤免疫藥物尋找到有效人群的另一個指標。國際上也有上市的產(chǎn)品，但是在中國，很多用于TMB檢測的NGS（基因診斷中的下一代測序技術(shù)）還在探索中。”
02
如何管理不良反應？
腫瘤免疫治療帶來了完全不同于化療、靶向治療的不良反應問題。周彩存教授介紹說：化療的不良反應出現(xiàn)迅速，上午治療下午就會出現(xiàn)不良事件，比如惡心嘔吐。靶向治療的不良反應也會在一兩個星期出現(xiàn)，比如皮疹等。但是免疫治療的不良反應可能要過幾個月甚至是一年之后才出現(xiàn)，并且很多不良事件臨床專家也不熟悉，不知道該如何處理?！?/span>
程穎教授補充講道，臨床醫(yī)生對于化療藥物、靶向藥物的使用經(jīng)過多年的臨床實踐積累，認識的很清晰，對于治療措施、毒性反應處理都得心應手。但是在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有很多獨特的毒性反應，比如說間質(zhì)性肺改變、甲狀腺、胰腺炎癥包括心臟心肌的毒性，腫瘤科醫(yī)生對這些毒性的處理，基于目前掌握的知識仍然存在很多問題，尤其是在基層醫(yī)院。秦叔逵教授也指出，現(xiàn)在國家衛(wèi)健委大力推進分級醫(yī)療，特別重視對縣級及基層醫(yī)院醫(yī)生的培養(yǎng)與教育，如何在縣級、地市級等基層醫(yī)院以及三甲醫(yī)院用好腫瘤免疫治療藥物，IO-MDT項目非常重要。
王潔教授也呼吁臨床醫(yī)生關(guān)注肺癌免疫治療的不良事件，應該嚴陣以待，但是不要草木皆兵。王潔教授指出：“免疫治療的副反應一旦發(fā)生，可能給患者帶來生命危險，但是在眾多臨床研究和臨床實踐當中，免疫治療副反應發(fā)生幾率很小。無論是三甲醫(yī)院的醫(yī)生還是基層醫(yī)院的醫(yī)生，對不良反應的認識都非常重要。有的時候，因為腫瘤免疫治療的應用的時間較短，使用經(jīng)驗少，出現(xiàn)的一些副反應早期癥狀被忽略，所以一方面要加強醫(yī)生的教育，一方面要加強患者的教育，這是非常必要的?！?/span>
03
如何提高可及性？
中國當前批準了4個PD-1單抗藥物上市，適應癥并不完全相同，肺癌領(lǐng)域的NSCLC的二線治療僅有O藥獲批。雖然中國癌癥基金會已于今年三月啟動歐狄沃患者援助項目，腫瘤免疫治療的可及性仍需要各界攜手，通過醫(yī)保與商保等手段進行進一步的提升。
目前各家上市PD-1抑制劑的公司都有患者援助項目來降低患者用藥負擔。新的國家醫(yī)保目錄調(diào)整在即，如果PD-1抑制劑能進醫(yī)保，將會大大提高腫瘤免疫治療在中國的可及性，可以讓更多患者有機會使用。
IO-MDT項目啟動會媒體采訪實錄
記者：IO-MDT與既往的MDT有什么不同，是不是有特別推廣的必要性，有哪些原因？
周彩存教授：這是非常重要的一個問題，MDT有成熟的經(jīng)驗，涉及到化療、靶向治療、放射治療、手術(shù)治療。免疫治療更需要各個學科的參與，怎么做好IO-MDT，我們到目前還有很多不清楚的地方。比如一個晚期肺癌的病人，腫瘤免疫治療失敗了，此時候加上放射治療，原來的腫瘤完全消退。實際上，在腫瘤免疫治療當中遇到了很多之前碰不到的問題，比如假性進展的問題、快速進展的問題、免疫治療特異性副反應的問題，臨床實踐上很多一線專業(yè)醫(yī)務人員對于腫瘤免疫治療的認識并不夠。
要解決這些問題，只依靠一個專家不行，需要腫瘤內(nèi)科專家、外科專家、放射專家、病理專家、分子生物學專家、生物信息學專家等等，大家共同研究免疫治療相關(guān)的事件。這樣大家坐在一起之后，學科之間相互滲透，很多問題就可以迎刃而解，IO-MDT是更高層次的MDT，除了覆蓋了以前的MDT所有的內(nèi)容之外，還增加了更多的領(lǐng)域。
其次，有一些病人用了IO治療之后出現(xiàn)了副反應，這就涉及到了腫瘤免疫治療的禁忌癥、不良反應以及分子標志物的研究，這需要大家團結(jié)在一起才可以做好。實際上目前這種模式很多，MDT是最佳的知識傳播模式，也是把指南普及到每一個醫(yī)生的最好方式，可以使大家積極參與，在MDT進行的過程當中，實踐了指南的推廣應用，這是一個最佳的模式，只有大家坐在一起才可能有火花碰撞出來，通過IO-MDT模式，很多問題都可以解決，所以IO-MDT是更高層次的、目前更加迫切需要的一種MDT模式。
記者：從CSCO的層面如何促進腫瘤免疫治療的標準化、規(guī)范化進程以及實施落地？
李進教授：從CSCO的角度，我們希望通過學術(shù)活動能夠促進大家更加規(guī)范的用藥。我們會對各種藥物應用的規(guī)范和個體化做相應的學術(shù)推廣，希望醫(yī)生在應用各種診治策略的時候，首先要循證醫(yī)學證據(jù)，二要兼顧可及性，三要兼顧病人個體化的需求。只有兼顧這三個方面才可以讓患者的獲益最大化。
英國一項大規(guī)模數(shù)據(jù)回顧分析調(diào)查顯示，參加MDT討論患者的生存期遠遠長于沒有參加MDT討論的患者。在肺癌治療進入免疫時代的今天，CSCO大力推廣IO-MDT，通過MDT討論，貫徹和推廣多學科綜合治療的理念，對于延長病人生存，提高病人生存質(zhì)量非常重要。
秦叔逵教授：免疫治療在國內(nèi)上市時間短，提升臨床實踐的規(guī)范化、標準化是目前的當務之急。在進行免疫治療的過程中，包含患者特征分析、用藥模式、精準策略、藥物選擇、藥物不良反應的甄別診斷等都離不開多學科醫(yī)務人員的合作及判別。有鑒于每位患者病情不同，同一患者在不同階段病情也會不同，如今免疫治療發(fā)展得如火如荼、日新月異，我們只有不斷學習，才能跟上時代的步伐。
由于我國幅員遼闊，各地區(qū)經(jīng)濟和衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展不平衡，因此CSCO每年開展數(shù)百項的公益性學術(shù)巡講、培訓和患者教育活動，在全國范圍內(nèi)推廣和普及最新的治療方法，分享最新的臨床研究成果?，F(xiàn)在國家衛(wèi)健委大力推進分級醫(yī)療，特別重視對縣級及基層醫(yī)院醫(yī)生的培養(yǎng)與教育，希望奮斗在臨床一線的同道在擁有豐富臨床實踐經(jīng)驗的同時，不斷學習新的理論知識，努力提高規(guī)范化診療水平。為了落實指南更新，發(fā)揮IO-MDT項目最大效益，CSCO與團體會員通力合作，針對腫瘤學發(fā)展中的新理論、新知識、新技術(shù)和新方法，開展多種形式的繼續(xù)教育，以解決臨床實踐中的問題，培養(yǎng)高素質(zhì)的腫瘤專業(yè)技術(shù)人才。
記者：IO-MDT項目可以為醫(yī)生帶來什么樣的幫助？
王潔教授：過去我們談到肺癌的MDT，包括內(nèi)科、外科、放療、影像、病理等相關(guān)的專家，現(xiàn)在免疫治療進入實踐之后，MDT的范圍擴大了。包括心血管、呼吸、腎內(nèi)的專家都納入其中。因為在免疫治療的診治過程當中，會出現(xiàn)各種各樣的不良事件，這需要更多團隊參與MDT。
在治療選擇上，也就是哪些腫瘤患者需要做免疫治療，或者免疫聯(lián)合治療，或者是放化療之后做免疫治療，都需要肺癌領(lǐng)域的專家來判斷。而治療過程當中一旦出現(xiàn)不良事件，比如出現(xiàn)間質(zhì)性損害，判斷是藥物引起的還是腫瘤進展引起的，就需要呼吸內(nèi)科的專家，如果出現(xiàn)心肌炎就需要心內(nèi)科的專家參與。所以MDT為醫(yī)生提供了更大、更深入、更全面的診治的平臺，各個學科的醫(yī)生在這個平臺上可以互相學習，在MDT當中不斷學習和進步，給患者提供的是最合理、最佳、最富有循證醫(yī)學證據(jù)的治療和方法。
記者：IO-MDT在中國可能面臨的一些挑戰(zhàn)有哪些？是否只有一二線城市的三甲醫(yī)院才有能力推進IO-MDT？
周彩存教授：腫瘤免疫治療是不是大城市的專利品，IO-MDT不僅僅是只有一二線城市可以做，只要有專家的城市都可以做，因此我們希望可以從一二線城市覆蓋到三四線城市。我們很多縣級醫(yī)院都在應用O藥，IO的普及是全方位的。中國這么大，發(fā)展不平衡，IO-MDT在CSCO非小細胞肺癌（NSCLC）專家委員會將以區(qū)域作為IO-MDT落地實施的劃分，通過醫(yī)院之間的互訪將大醫(yī)院的IO-MDT經(jīng)驗普及到小的醫(yī)院，并開展網(wǎng)絡活動，通過網(wǎng)絡把更多的信息傳遞給更多的專家。希望中國的每一個區(qū)域都可以被覆蓋，盡可能的做到?jīng)]有死角，讓臨床專業(yè)醫(yī)務人員都可以參與到IO-MDT里面來。
