“我還能活多久？”這是每個(gè)癌癥患者腦海中浮現(xiàn)的問(wèn)題。然而，治療他們的醫(yī)生卻無(wú)法給出一個(gè)明確的答案。

目前，醫(yī)生們能做的是將患有類似癌癥的患者分為幾大類，然后假設(shè)他們會(huì)對(duì)療法有相同的反應(yīng)，并且具有類似的預(yù)后。然而，將患者分類的手段還十分粗糙，很多時(shí)候是基于醫(yī)生的雙眼。

病理學(xué)家們通常基于對(duì)組織切片的評(píng)估來(lái)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況。他們會(huì)根據(jù)腫瘤的大小和特征來(lái)判斷腫瘤的級(jí)別，然而病理學(xué)家們有時(shí)會(huì)出現(xiàn)分歧，而且腫瘤的級(jí)別并不是總能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的生存期。

圖片來(lái)源：123RF

“當(dāng)病理學(xué)家分析病理學(xué)圖像時(shí)，只有60%的時(shí)候他們會(huì)達(dá)成一致?！彼固垢４髮W(xué)（Stanford University）基因組學(xué)和個(gè)體化醫(yī)藥中心主任Michael Snyder博士說(shuō)。在2013年，他的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始探索人工智能（AI）能否讓對(duì)癌癥預(yù)后的預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確。

Snyder博士的研究生將組織學(xué)圖像和病理學(xué)家作出的診斷輸入到機(jī)器學(xué)習(xí)算法中，訓(xùn)練它將肺癌和正常組織區(qū)分開(kāi)來(lái)，將兩種不同的肺癌區(qū)分開(kāi)來(lái)。然后，他將與這些圖像相關(guān)的患者生存數(shù)據(jù)輸入到系統(tǒng)中，訓(xùn)練AI找出生存數(shù)據(jù)與圖像之間的關(guān)系。最后，他讓機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的病理圖像，然后向人工智能（AI）提出了“我還能活多久？”這個(gè)對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要的問(wèn)題。

他們的研究發(fā)現(xiàn)，AI能夠通過(guò)分析圖像，判斷出特定患者的生存時(shí)間會(huì)比肺癌患者的平均值長(zhǎng)還是短。病理學(xué)家們?nèi)匀浑y以作出這個(gè)看似簡(jiǎn)單的判斷。這項(xiàng)研究發(fā)表在Nature Communications雜志上。

受到這一結(jié)果的鼓舞，Snyder博士的團(tuán)隊(duì)將腫瘤的轉(zhuǎn)錄組（transcriptome）信息也輸入到機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)中，將轉(zhuǎn)錄組信息與圖像信息結(jié)合，AI能夠更精確地預(yù)測(cè)患者的生存期，達(dá)到了超過(guò)80%的準(zhǔn)確率。

和Snyder博士一樣，很多其它研究團(tuán)隊(duì)也認(rèn)識(shí)到了AI在分析與癌癥相關(guān)的醫(yī)學(xué)圖像和組學(xué)數(shù)據(jù)方面的潛力。雖然這些工具還未能進(jìn)入診所，但是基于AI的分析手段不但能夠更快地作出更準(zhǔn)確的診斷，而且能夠找出最適合特定患者的抗癌療法，甚至預(yù)測(cè)他們的生存時(shí)間。

▲機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)腫瘤研究和治療的影響（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

盡早診斷癌癥和開(kāi)始治療是提高患者生存的關(guān)鍵。以宮頸癌為例，早期診斷能夠?qū)⒒颊叩?年生存率提高到90%以上。醫(yī)生可以通過(guò)不同手段將癌前病變清除，然而一旦癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存期率會(huì)下降到56%以下。

在發(fā)達(dá)國(guó)家，婦女通常定期接受巴氏涂片（Pap smears）篩查來(lái)發(fā)現(xiàn)異常宮頸細(xì)胞的存在。而在發(fā)展中國(guó)家，這類篩查仍然非常罕見(jiàn)。另一種更為簡(jiǎn)易的檢測(cè)使用醋酸沖洗宮頸表面，然后觀察宮頸中的白色區(qū)域，這可能是癌癥的先兆。然而，“這種檢測(cè)非常不準(zhǔn)確。”美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute， NCI）的流行病學(xué)家Mark Schiffman博士說(shuō)。這導(dǎo)致有的健康婦女會(huì)接受不必要的治療，而且其它攜帶癌前病變的婦女卻沒(méi)有接受治療。

▲Mark Schiffman博士（圖片來(lái)源：NCI官網(wǎng)）

Schiffman博士和其它研究團(tuán)隊(duì)一直在尋找一種讓醋酸篩查更為精確的方法。他的研究團(tuán)隊(duì)積累了成千上萬(wàn)張宮頸照片，然而，對(duì)圖片的分析卻不能產(chǎn)生一種精確可靠的診斷方法。

在他瀕臨放棄的時(shí)候，比爾及梅琳達(dá)蓋茨基金會(huì)（Bill & Melinda Gates Foundation）旗下的非營(yíng)利機(jī)構(gòu)向他伸出了援助之手。這家機(jī)構(gòu)想使用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)處理Schiffman博士收集的圖像，看看計(jì)算機(jī)能否做出醫(yī)生無(wú)法作出的診斷。

于是Schiffman博士和他們合作，使用一種稱為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network）的機(jī)器學(xué)習(xí)手段來(lái)分析宮頸照片。這一算法的目的是發(fā)現(xiàn)圖像中幫助作出正確診斷的特征。

研究團(tuán)隊(duì)輸入機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)包括從9000名婦女中獲得的宮頸圖像，以及這些婦女接受更精準(zhǔn)篩查檢測(cè)的結(jié)果，和長(zhǎng)達(dá)18年與癌前病變和癌癥診斷相關(guān)的隨訪信息。他們用數(shù)據(jù)庫(kù)中70%的信息來(lái)訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，然后使用剩下30%數(shù)據(jù)中的圖像來(lái)檢測(cè)AI的表現(xiàn)。

▲自動(dòng)評(píng)估宮頸照片的AI算法構(gòu)架（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

Schiffman博士不敢相信實(shí)驗(yàn)的結(jié)果！機(jī)器學(xué)習(xí)能夠以91%的準(zhǔn)確率將健康組織、癌前病變和癌癥區(qū)分開(kāi)來(lái)，而醫(yī)生診斷的準(zhǔn)確率只有69%。

基于這項(xiàng)研究，Schiffman博士希望能夠開(kāi)發(fā)出一種經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的篩查方法，使用智能手機(jī)的照相機(jī)，與基于機(jī)器學(xué)習(xí)的圖像分析結(jié)合，早期篩查宮頸癌。

斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)也在利用智能手機(jī)的照相機(jī)來(lái)診斷皮膚病變。他們構(gòu)建了由13萬(wàn)張皮膚病變圖像構(gòu)成的數(shù)據(jù)庫(kù)，然后訓(xùn)練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)區(qū)分良性腫塊和3種不同的惡性皮膚病變。機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)達(dá)到了91%的準(zhǔn)確率，它的表現(xiàn)超過(guò)了大多數(shù)檢查同樣圖片的皮膚科醫(yī)生。

Snyder博士團(tuán)隊(duì)的研究已經(jīng)表明，使用組學(xué)數(shù)據(jù)和圖像數(shù)據(jù)相結(jié)合，能夠進(jìn)一步提高對(duì)肺癌患者生存期的判斷。在他們進(jìn)行的研究中，AI對(duì)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)了15個(gè)基因的表達(dá)水平能夠以80%的準(zhǔn)確性預(yù)測(cè)腫瘤的級(jí)別。這些基因在DNA復(fù)制，細(xì)胞周期調(diào)控，p53信號(hào)通路等和癌癥生物學(xué)相關(guān)的生理過(guò)程中起到重要作用。

▲AI整合組學(xué)數(shù)據(jù)和圖片信息，預(yù)測(cè)癌癥患者生存期（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

受到Snyder博士團(tuán)隊(duì)研究的啟發(fā)，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)探索了肺癌圖像和肺癌基因特征之間的關(guān)系。在經(jīng)過(guò)1634張健康或肺癌組織切片的訓(xùn)練后，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)能夠以97%的準(zhǔn)確率將腺癌和鱗狀細(xì)胞癌區(qū)別開(kāi)。然后，研究團(tuán)隊(duì)將肺腺癌中10種最常見(jiàn)的基因突變數(shù)據(jù)輸入到算法系統(tǒng)中。經(jīng)過(guò)訓(xùn)練，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能夠以73%-86%的準(zhǔn)確率，通過(guò)分析病理學(xué)圖像來(lái)預(yù)測(cè)6種基因突變的存在。

這項(xiàng)研究表明，AI不但能夠幫助進(jìn)行癌癥的診斷，而且能夠幫助醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)癌癥的特定遺傳特征，從而指導(dǎo)對(duì)患者的治療選擇。

即使沒(méi)有圖像，組學(xué)數(shù)據(jù)本身也能夠?yàn)榘┌Y治療提供洞見(jiàn)。例如，英國(guó)癌癥研究所（Institute of Cancer Research, ICR）的研究人員在利用機(jī)器學(xué)習(xí)分析基因組學(xué)數(shù)據(jù)，理解癌癥的進(jìn)化過(guò)程。一個(gè)腫瘤通常包括從原始癌細(xì)胞中產(chǎn)生的多個(gè)細(xì)胞譜系。想要有效治療癌癥，很重要的一點(diǎn)是理解腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤進(jìn)化的方式。如果療法只對(duì)腫瘤的一部分有效，那么癌癥會(huì)復(fù)發(fā)。

通過(guò)對(duì)腫瘤的不同部位采樣，研究人員能夠推斷出癌癥的進(jìn)化路徑。而不同患者的腫瘤，通常具有差別很大的進(jìn)化樹(shù)，即便他們患上同樣一種癌癥。ICR的研究人員認(rèn)為，如果他們能夠發(fā)現(xiàn)癌癥進(jìn)化的共同路徑，腫瘤學(xué)家就可以使用這些信息將患者分組，他們可能會(huì)有類似的疾病進(jìn)展，或者對(duì)藥物的反應(yīng)相同。

研究人員使用了一種稱為遷移學(xué)習(xí)（transfer learning）的機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)來(lái)尋找不同患者腫瘤的共同進(jìn)化樹(shù)。這種算法同時(shí)對(duì)所有患者基因組的進(jìn)化樹(shù)進(jìn)行分析，分享從不同進(jìn)化樹(shù)中獲得的信息，然后找出一種與整個(gè)患者群體相符的解決方案。

▲AI找尋不同患者腫瘤的共同進(jìn)化途徑（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

作為第一步檢測(cè)，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)人工構(gòu)建的“假”進(jìn)化樹(shù)，然后把相關(guān)的基因組信息輸入到機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)中，不出所料，AI輸出了與研究人員構(gòu)建的進(jìn)化樹(shù)一樣的癌癥進(jìn)化信息。

然后，研究人員用一個(gè)常見(jiàn)的癌癥進(jìn)化樹(shù)來(lái)檢驗(yàn)AI的表現(xiàn)。在結(jié)直腸癌中，良性腺瘤以特定的順序積累癌癥驅(qū)動(dòng)基因的突變，例如：先是APC基因出現(xiàn)突變，然后是KRAS，然后是PIK3CA。研究人員將9個(gè)良性腺瘤和10個(gè)惡性腫瘤的基因組信息輸入給AI，它也能夠描繪出從良性腺瘤向惡性腫瘤轉(zhuǎn)變的正確進(jìn)化樹(shù)。

最后，研究人員讓AI分析進(jìn)化路徑尚不明確的腫瘤樣本。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AI根據(jù)99名非小細(xì)胞肺癌患者的基因組信息，將他們分為10個(gè)小組，其中有的小組患者生存期小于150天，而其它小組的患者生存期顯著延長(zhǎng)。這意味著這些分組具有預(yù)測(cè)預(yù)后結(jié)果的價(jià)值。這一算法同時(shí)還將50名乳腺癌患者分為不同小組，每個(gè)小組的患者生存期不一。“我們沒(méi)有預(yù)計(jì)會(huì)出現(xiàn)分組，”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人，ICR進(jìn)化和癌癥中心的Andrea Sottoriva博士說(shuō)：“這些結(jié)果表明，癌癥的進(jìn)化途徑是可以預(yù)測(cè)的?！盜CR最近啟動(dòng)了一項(xiàng)藥物研發(fā)項(xiàng)目，專門針對(duì)癌癥進(jìn)化開(kāi)發(fā)抗癌療法。

藥物開(kāi)發(fā)依靠的是可以預(yù)測(cè)的規(guī)律，AI是一種幫助發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的規(guī)律的有力工具。目前，AI在癌癥研究中的應(yīng)用還剛剛開(kāi)始，可以預(yù)見(jiàn)，將來(lái)的AI不只會(huì)整合組學(xué)數(shù)據(jù)和圖像信息，還將整合其它類型的數(shù)據(jù)，包括治療結(jié)果、疾病進(jìn)展?fàn)顩r，和其它科學(xué)家們能夠獲取的信息。

“癌癥是一種復(fù)雜的疾病，”Snyder博士說(shuō)：“我們需要綜合所有的信息來(lái)打敗它！”

參考資料：

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[4] Hu et al, (2019). An Observational Study of Deep Learning and Automated Evaluation of Cervical Images for Cancer Screening. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, https://doi.org/10.1093/jnci/djy225

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