自2017年的兩款CAR-T療法獲批以來(lái)，全球?qū)?xì)胞療法的熱情快速升溫，研發(fā)管線蓬勃發(fā)展。目前，在整個(gè)腫瘤免疫療法領(lǐng)域，細(xì)胞療法的管線規(guī)模已雄踞榜首，甚至多于靶向PD-1單抗等免疫調(diào)節(jié)藥物。
面對(duì)細(xì)胞療法研發(fā)盛景，來(lái)自紐約癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的唐鈞博士團(tuán)隊(duì)對(duì)其管線進(jìn)行了深度剖析，分析了其中最受關(guān)注的靶點(diǎn)和治療模式。今日，這篇分析報(bào)告發(fā)表在了頂尖期刊Nature Reviews Drug Discovery上，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)也第一時(shí)間與諸位讀者分享其中的一些亮點(diǎn)。點(diǎn)擊文末“閱讀原文/Read More”，即可訪問原始論文頁(yè)面。
CAR-T療法獨(dú)占半壁江山
唐鈞博士團(tuán)隊(duì)經(jīng)過統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)下全球范圍內(nèi)，共有1011款已獲批或正在研發(fā)之中的細(xì)胞療法。其中CAR-T療法超過了五成，共有568款，超過了剩余療法（譬如TCR-T細(xì)胞療法，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法等）類型的總和！這也反映出業(yè)界對(duì)于CAR-T療法的熱情。
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▲CAR-T療法是當(dāng)下最常見的細(xì)胞療法（圖片來(lái)源：參考資料[1]；Credit：CRI）
在這568款CAR-T療法中，大多數(shù)尚處于早期研發(fā)階段。在這篇綜述中，研究人員們指出處于臨床前階段的CAR-T療法有264款，1期臨床階段的療法有150款。兩者相加，占去了目前CAR-T療法管線的七成有余！
值得一提的是，CAR-T療法管線目前依舊在快速增長(zhǎng)中。在去年的一篇分析中，研究人員們共統(tǒng)計(jì)出了404款CAR-T療法，這一數(shù)字在今年增長(zhǎng)了164款，增幅接近40%。從研發(fā)階段來(lái)看，去年位于早期臨床的療法占比同樣為七成左右，表明在新增的大量CAR-T療法下，研發(fā)管線并沒有停滯不前，而是不斷有療法往前推進(jìn)。事實(shí)上，位于2期臨床及之后階段的CAR-T療法數(shù)量，也的確從110款增加到了154款。
最熱靶點(diǎn)：CD19蟬聯(lián)榜首
在去年的一項(xiàng)分析中，CD19就是細(xì)胞療法管線中最熱的靶點(diǎn)。今年，它蟬聯(lián)榜首，再次成為最受歡迎的靶點(diǎn)——據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前共有142款療法針對(duì)的是這一靶點(diǎn)，其中有130款CAR-T療法。
▲CD19依舊是細(xì)胞療法的最大熱門靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[1]；Credit：CRI）
從數(shù)量上看，腫瘤相關(guān)抗原（TAA）是第二大靶點(diǎn)類型。針對(duì)這一類型的靶點(diǎn)，研究人員們的研發(fā)方向以腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、靶向TAA/TSA（腫瘤特異抗原）的T細(xì)胞，或是天然殺傷細(xì)胞為主，CAR-T療法較少。
腫瘤相關(guān)抗原代表了一系列靶點(diǎn)的綜合。如果論單個(gè)明確的靶點(diǎn)，BCMA在CD19后位居次席，共有36款在研療法，與去年相比增加了11款。最近，我們也對(duì)這一靶點(diǎn)進(jìn)行了深度盤點(diǎn)。本論文的作者指出，考慮到最近的一些積極臨床結(jié)果，BCMA正在吸引越來(lái)越多的關(guān)注。
中美合占七成管線
在研究中，作者對(duì)細(xì)胞療法的熱門區(qū)域也做了分析。他們指出，美國(guó)與中國(guó)是目前開發(fā)細(xì)胞療法最活躍的國(guó)家，擁有的獲批與在研產(chǎn)品數(shù)分別超過了400與300。兩者相加，約占所有細(xì)胞療法的四分之三。
有趣的是，兩個(gè)國(guó)家的細(xì)胞療法管線在研發(fā)階段上彰顯出了不一樣的趨勢(shì)。在美國(guó)，大部分細(xì)胞療法處于臨床前。而在中國(guó)，大部分細(xì)胞療法已進(jìn)入臨床階段。作者們也在綜述中指出，中國(guó)目前的細(xì)胞療法有47%由生物技術(shù)公司所開發(fā)，這一數(shù)字相較去年的38%有明顯增長(zhǎng)，反映了中國(guó)細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。
未來(lái)的挑戰(zhàn)
在本綜述的收尾部分，作者們討論了細(xì)胞療法治療實(shí)體腫瘤的前景。目前來(lái)看，全球范圍內(nèi)大約90%的癌癥病例為實(shí)體腫瘤。然而自1993年以來(lái)，大約只有一半的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)針對(duì)實(shí)體腫瘤展開，其中又有不少臨床試驗(yàn)集中于黑色素瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、以及肝癌上。換句話說(shuō)，目前的細(xì)胞療法并不能很好地針對(duì)許多實(shí)體腫瘤類型。
▲細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體腫瘤的作用依舊有限（圖片來(lái)源：參考資料[1]；Credit：CRI）
這背后有著多種原因，包括抗原的異質(zhì)性，實(shí)體腫瘤的免疫抑制性微環(huán)境，以及厚實(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)等，這讓細(xì)胞療法難以有效發(fā)揮。因此，與其他腫瘤免疫療法（如檢查點(diǎn)抑制劑）的結(jié)合，或許能帶來(lái)新的突破。另外，CAR-T療法之外的細(xì)胞療法，也有機(jī)會(huì)創(chuàng)造新的治療模式。
總結(jié)
綜述的最后，作者們也指出了他們的擔(dān)憂。盡管細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展有望帶來(lái)更多治療患者的創(chuàng)新療法，但不能否認(rèn)，目前的管線中存在許多“重復(fù)性工作”。靶向CD19的CAR-T療法，或許會(huì)帶來(lái)冗余。
▲本研究的通訊作者唐鈞博士（圖片來(lái)源：CRI）
因此，尋找CD19之外的靶點(diǎn)，開發(fā)CAR-T療法之外的模式，使用CRISPR基因編輯系統(tǒng)，或是使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)，有望能讓細(xì)胞療法邁入新的時(shí)代。我們期待研究人員們能在癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)更多創(chuàng)新治療方案，造福全球患者！
參考資料：
[1] Jia Xin Yu et al., (2019), The global pipeline of cell therapies for cancer, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: 10.1038/d41573-019-00090-z
[2] Cancer Research Institute Dashboard for Cancer Cell Therapy, Retrieved May 30, from http://www.cancerresearch.org/scientists/clinical-accelerator/landscape-of-immuno-oncology-drug-development
