近幾年，腫瘤治療的新突破新進展讓我們應接不暇，各類抗腫瘤藥物，技術的上市速度呈井噴狀態(tài)。
前不久，我們剛剛介紹了一項新型的細胞免疫療法--TIL療法令人振奮的數(shù)據(jù)，近日，就收到了重磅的好消息，F(xiàn)DA批準腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。
FDA授予LN-145細胞療法突破性治療指定！
FDA此次授予是基于正在進行的第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數(shù)據(jù)，摘要數(shù)據(jù)顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應率（ORR）為44％。
在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時，有27名可評估的患者。
結果顯示：
44％（12名）的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；
疾病控制率為89％；
中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續(xù)應答；
沒有任何嚴重的副作用發(fā)生。
其詳細結果將在6月在2019年ASCO年會上公布。
FDA批準LN-145用于晚期宮頸癌突破性治療非常振奮人心，因為，在化療期間或之后進展的宮頸癌患者的治療選擇有限，之前報道的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應答率僅在4％-14％之間。而這款新型的非常安全的細胞免疫療法為晚期宮頸癌患者帶來了44%的應答率，并且在一些患者中表現(xiàn)出持久的應答效果，研究人員表示這種治療方式可以實現(xiàn)長期疾病控制的希望。希望這款療法能盡快獲批上市。
LN-145究竟是一種什么樣的療法？
說到LN-145大家可能都比較陌生，但是對免疫療法關注的病友應該都聽說過大名鼎鼎的自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，而LN-145就是由Iovance公司研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的療法，這是一種基于T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。此外過繼性細胞療法還有大家知道的用T細胞受體（TCR）或基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以誘導自身免疫的抗腫瘤作用。
深度科普：腫瘤的TIL細胞療法！
1開創(chuàng)者--免疫界泰斗Rosenberg
過繼性T細胞療法--TIL細胞療法是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊開創(chuàng)的新方法。
資料顯示，老爺爺今年已經(jīng)78歲了，是世界著名的癌癥學和免疫學專家。
Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統(tǒng)會試圖打敗體內(nèi)蔓延的腫瘤。
過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發(fā)現(xiàn)并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統(tǒng)細胞。這就是TIL--瘤浸潤的淋巴細胞.
2TIL--殺傷性最強的免疫細胞
TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指腫瘤浸潤的淋巴細胞。在手術切除的腫瘤組織中，大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強的免疫細胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。但是，科學家通過一些體外培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會更好。
3TIL療法與其他細胞免疫療法有何不同？
TIL和老一代細胞免疫療法，比如CIK，有兩個非常重要的區(qū)別：
免疫細胞來源不同，TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而CIK來自血液。
新一代TIL療法增加了定向篩選過程，確保只擴增識別腫瘤細胞的免疫細胞。
4TIL療法的流程
新鮮腫瘤組織通過手術從患者體內(nèi)分離。
腫瘤樣本被運送到GMP設施，在那里TIL被分離并繁殖，在三周內(nèi)產(chǎn)生數(shù)十億TIL。
患者開始一周的預處理治療以準備接受TIL.TIL產(chǎn)品作為一次性療法施用，
患者在TIL輸注后立即接受多達6劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內(nèi)TIL的生長和激活。
研究團隊首先會確定患者病例中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞。
這些免疫細胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時，研究團隊聯(lián)合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。
該研究的治療流程（圖片來源：《Nature Medicine》）
基于上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定制”。
TIL療法創(chuàng)造的生命奇跡！
1宮頸癌
在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）領導的研究中，TIL治療產(chǎn)生持久的反應，包括轉移性宮頸癌的完全消退！
一名患有轉移性鱗狀細胞癌并接受了多種聯(lián)合化療方案，包括順鉑，長春新堿和博來霉素，然后用吉西他濱加順鉑聯(lián)合放療。隨后發(fā)現(xiàn)轉移，包括主動脈旁，雙側肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療后，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。
另一患者患有轉移性腺癌。她的原發(fā)性腫瘤對化放療無效。隨后轉移到更多的腹膜后淋巴結和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜后，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進展（圖1B和1d）。在治療后，出現(xiàn)完全的臨床緩解（圖1B和1d）。
2乳腺癌
《自然醫(yī)學》在線發(fā)表的研究：一位乳腺癌晚期患者已對其他治療無反應，經(jīng)過TIL免疫治療后病灶竟奇跡般完全消除了，這是T細胞免疫療法首次成功應用于晚期乳腺癌。
22個月后，這名患者的腫瘤（黃色箭頭）消失得無影無蹤（圖片來源：《Nature Medicine》）
3結直腸癌
轉移性結直腸癌患者腫瘤患者經(jīng)過TIL細胞療法治療后，7個肺部的轉移灶在幾周后都變小乃至消失！
4膽管癌
晚期膽管癌肝轉移的患者，術后出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉移，經(jīng)過TIL細胞療法治療后已經(jīng)被臨床治愈了！
結語
免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現(xiàn)。揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0040-8
https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2018/immunotherapy-targets-breast-cancer-case-report
https://www.iovance.com/clinical/immunotherapy-for-solid-tumors/
https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-ln145-breakthrough-designation-for-cervical-cancer
