2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)已進(jìn)入尾聲。包括安進(jìn)（Amgen）廣受關(guān)注的KRAS抑制劑在內(nèi)，今天我們聽(tīng)到了多個(gè)肺癌創(chuàng)新療法的最新進(jìn)展。藥明康德微信團(tuán)隊(duì)也如約為各位讀者送上這些前沿動(dòng)態(tài)。
疾病控制率90%！首款KRAS G12C抑制劑閃亮登場(chǎng)
今日ASCO年會(huì)的亮點(diǎn)之一，無(wú)疑是安進(jìn)帶來(lái)的KRAS G12C抑制劑AMG 510。在對(duì)RAS基因進(jìn)行了數(shù)十年的研究之后，這也是首款進(jìn)入臨床階段的KRAS G12C抑制劑。在1期臨床試驗(yàn)中，它的抗腫瘤活性充滿(mǎn)潛力。
本研究一共招募了35名帶有KRAS G12C突變的患者，他們患有不同的癌癥類(lèi)型，且先前均接受了2種及以上的其他治療。在10名可評(píng)估的非小細(xì)胞肺癌患者中，有5名出現(xiàn)了部分緩解，另有4名病情穩(wěn)定。因此，目前得到的疾病控制率為90%！安進(jìn)的新聞稿指出，在數(shù)據(jù)截止之后，一名患者的情況得到了進(jìn)一步改善，從部分緩解變成了完全緩解！
▲AMG 510的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：C&EN）
本研究的主要終點(diǎn)是安全性。在測(cè)試的劑量水平中，目前尚沒(méi)有觀察到任何限制劑量的毒性。
這一結(jié)果令人振奮。安進(jìn)的研發(fā)執(zhí)行副總裁 David M. Reese博士指出，KRAS是人類(lèi)最早發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一，但由于其蛋白缺乏傳統(tǒng)小分子藥物的“結(jié)合口袋”，它一直被認(rèn)為“無(wú)可成藥性”。而通過(guò)對(duì)KRAS的解碼，研究人員們發(fā)現(xiàn)了其蛋白表面一個(gè)隱藏的“溝槽”（groove），這也讓靶向KRAS成為可能。
“通過(guò)對(duì)突變KRAS蛋白的12號(hào)半胱氨酸進(jìn)行不可逆的結(jié)合，AMG 510能將其鎖定在失活狀態(tài)。由于它對(duì)KRAS G12C有高度選擇性，我們相信AMG 510無(wú)論是作為單藥，還是與其他靶向療法和免疫療法進(jìn)行組合，都有望帶來(lái)高度的治療潛力?！?Reese博士補(bǔ)充道。
60%總體緩解！RET抑制劑擬明年申請(qǐng)上市
Blueprint Medicines是一家專(zhuān)注帶來(lái)精準(zhǔn)療法的公司。今日，其公布了RET抑制劑BLU-667的最新進(jìn)展：在帶有RET融合突變的患者中，它的總體緩解率達(dá)到了60%！
在一項(xiàng)名為ARROW的臨床試驗(yàn)中，研究人員們招募了近200名帶有RET突變的癌癥患者，其中有120名為RET融合突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，共有48名肺癌患者得到了評(píng)估。研究表明，在35名先前接受過(guò)鉑類(lèi)化療的患者中，有90%的患者其腫瘤尺寸在放射學(xué)影像中有所縮小。這些患者的總體緩解率為60%，包括1名完全緩解和20名部分緩解。此外在9名帶有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移的患者中，78%出現(xiàn)了腦部轉(zhuǎn)移縮小。
▲B(niǎo)LU-667的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Cancer Discovery）
研究人員們指出，靶向療法極大地改變了癌癥的治療，但迄今仍然沒(méi)有靶向RET的新藥獲批。本次BLU-667所展現(xiàn)的數(shù)據(jù)有較高的緩解率，也支持這款新藥在明年第一季度遞交申請(qǐng)。目前，它已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
多款MET抑制劑更新數(shù)據(jù)，緩解率喜人
在非小細(xì)胞肺癌中，帶有MET突變的的病例約占總數(shù)的3-5%。針對(duì)MET突變，目前我們并沒(méi)有獲批的靶向療法，因此這些患者的預(yù)后情況也不容樂(lè)觀。
今天的ASCO年會(huì)上，多項(xiàng)MET抑制劑的研究結(jié)果得到了公布。第一款藥物是capmatinib，最初由Incyte發(fā)現(xiàn)，并在2009年許可給了諾華（Novartis）。在一項(xiàng)名為GEOMETRY mono-1的臨床試驗(yàn)中，研究人員們招募了97名晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，他們帶有MET 14號(hào)外顯子跳躍突變。
▲Capmatinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：PubChem - NIH）
研究結(jié)果表明，無(wú)論患者先前是否曾接受過(guò)治療，capmatinib均能帶來(lái)富有潛力的效果。在初治患者和經(jīng)治患者中，capmatinib的總體緩解率分別為68%和41%。兩組患者的中位療效持續(xù)時(shí)間分別是11.14個(gè)月，以及9.72個(gè)月。
基于這些結(jié)果，諾華計(jì)劃在今年向美國(guó)FDA遞交capmatinib的上市申請(qǐng)。先前，這款MET抑制劑已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
同日，德國(guó)默克（Merck KGaA）公司也公布了tepotinib的最新研究成果。在名為VISION的2期臨床試驗(yàn)中，73名患者的療效得到了評(píng)估。這些患者同樣患有非小細(xì)胞肺癌，且通過(guò)液體活檢或組織活檢，確認(rèn)帶有MET 14號(hào)外顯子跳躍突變。
▲Tepotinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：PubChem - NIH）
對(duì)于經(jīng)過(guò)液體活檢確認(rèn)的患者，獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)（IRC）得到的總體緩解率為50.0%，研究人員的結(jié)果為55.3%。而對(duì)于通過(guò)組織活檢確認(rèn)的患者，這兩個(gè)數(shù)字分別為45.1%和54.9%。從中位疾病控制時(shí)間來(lái)看，對(duì)于液體活檢和組織活檢確認(rèn)的患者，IRC給出的數(shù)字分別是12.4個(gè)月和15.7個(gè)月。對(duì)于這兩類(lèi)患者，研究人員給出的結(jié)果分別是17.1個(gè)月和14.3個(gè)月。
研究人員們指出，這些結(jié)果與先前tepotinib展示的療效一致。液體活檢的納入，也將有助于患者的精準(zhǔn)篩選。
接下來(lái)的幾天，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)為各位讀者送上ASCO最新動(dòng)態(tài)與總結(jié)復(fù)盤(pán)，敬請(qǐng)關(guān)注！
參考資料：
[1] Amgen Announces First Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRASG12C Inhibitor AMG 510 At ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/06/amgen-announces-first-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-amg-510-at-asco-2019/
[2] Blueprint Medicines' Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 Shows Durable Anti-Tumor Activity in Patients with RET-Altered Cancers in Updated ARROW Trial Data Presented at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highly-selective-ret-inhibitor-blu-667-shows
[3] New Data from GEOMETRY mono-1 Study Show Clinically Meaningful Results in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer with MET exon-14 Skipping Mutation Treated with Capmatinib, Retrieved June 3, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190602005098/en/New-Data-GEOMETRY-mono-1-Study-Show-Clinically
[4] Merck KGaA, Darmstadt, Germany Presents Updated Results for Investigational Therapy Tepotinib Demonstrating Durable Clinical Response in Patients with Advanced NSCLC with METex14 Skipping Mutations, Retrieved June 3, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-presents-updated-results-for-investigational-therapy-tepotinib-demonstrating-durable-clinical-response-in-patients-with-advanced-nsclc-with-metex14-skipping-mutations-300860623.html
