今日，總部位于丹麥哥本哈根的Genmab與強生旗下的楊森生物技術(shù)（Janssen Biotech）公司宣布，兩家公司就開發(fā)新一代抗CD38單抗HexaBody-CD38達成了一項全球獨家研發(fā)許可協(xié)議。HexaBody-CD38使用了Genmab專有的環(huán)形六聚體抗體HexaBody技術(shù)。
Genmab共有兩款上市藥物，分別是授權(quán)給楊森的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的Darzalex（daratumumab），和授權(quán)給葛蘭素史克（GSK）的用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的Arzerra (ofatumumab)。作為靶向CD38的重磅單抗藥物，Darzalex能以高親和力的方式，特異性識別在多發(fā)性骨髓瘤惡性漿細(xì)胞上高度表達的CD38，進而通過多種免疫介導(dǎo)機制來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡。
依據(jù)協(xié)議條款，Genmab將負(fù)責(zé)完成對HexaBody-CD38用于治療多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床前概念驗證性試驗。屆時，楊森將行使是否繼續(xù)開發(fā)、生產(chǎn)和推廣HexaBody-CD38的選擇權(quán)。若選擇繼續(xù)研發(fā)，楊森將支付給Genmab 1.5億美元，并可能支付高達1.25億美元的里程碑付款，以及未來的銷售分成。
HexaBody平臺的生物學(xué)原理是：在IgG抗體Fab區(qū)域結(jié)合抗原，以及滿足一定條件后，IgG分子的Fc區(qū)域會相互作用，聯(lián)結(jié)在細(xì)胞表面形成雪花狀的環(huán)形六聚體。IgG的Fc上暴露出能結(jié)合C1q的位點。C1q是補體系統(tǒng)的第一個蛋白成員，它有六只長臂（gC1q），分別抓住六個Fc區(qū)，并同時攜帶著一對C1r和一對C1s蛋白酶。C1r和C1s開始引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，涉及多個補體家族成員，最終組裝成膜攻擊復(fù)合體（MAC），MAC在細(xì)胞膜上鑿孔，引發(fā)細(xì)胞的裂解死亡。這一過程即補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（CDC）。
▲Hexabody技術(shù)平臺示意圖（圖片來源：Genmab官網(wǎng)）
Genmab的HexaBody平臺技術(shù)特點是：
通過誘導(dǎo)Fc特定位點突變，增強Fc與Fc之間相互作用，可促進細(xì)胞表面六聚體的形成，而六聚體是結(jié)合C1q并發(fā)動CDC的最佳形式。形成六聚體可以加強免疫效應(yīng)功能，特別是提高抗體的CDC毒性。該技術(shù)有潛力將缺失或僅有有限的CDC毒性的抗體藥物轉(zhuǎn)化成為有細(xì)胞毒性的抗體藥物。
運用該技術(shù)，可以直接修改很多現(xiàn)成的作用于不同的靶點/靶細(xì)胞的抗體。
運用該技術(shù)，可以改善已有抗體的療效，治療多種疾病。
Genmab首席執(zhí)行官Jan van de Winkel博士說：“這項協(xié)議進一步加深了Genmab與楊森之間已建立起來的成功和富有成效的合作關(guān)系。雖然Darzalex對多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后改善巨大，但這些患者仍有未竟醫(yī)療需求。新穎的HexaBody-CD38產(chǎn)品概念是Genmab世界一流的抗體專業(yè)知識與創(chuàng)新熱情的一次激動人心的結(jié)合。令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)表明，對于某些腫瘤細(xì)胞類型，HexaBody-CD38的療效可能優(yōu)于Darzalex，并可能擴展靶向CD38的適應(yīng)癥。”
參考資料：
[1] Genmab Signs Agreement with Janssen for Next-Generation CD38 Antibody, HexaBody?-CD38. Retrieved June 11, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/11/1866642/0/en/Genmab-Signs-Agreement-with-Janssen-for-Next-Generation-CD38-Antibody-HexaBody-CD38.html
[2] Genmab官方網(wǎng)站. Retrieved June 11, 2019, from http://www.genmab.com/hexabody/Technology
[3] Structures of C1-IgG1 provide insights into how danger pattern recognition activates complement. Retrieved June 11, 2019, from https://science.sciencemag.org/content/359/6377/794
