今日，是第二個國際NASH日。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）影響著全球1.15億人，國際NASH日通過在世界各地舉辦活動，倡導各類人群提高對NASH的認識，包括普通公眾、高危患者、醫(yī)學界、公共衛(wèi)生當局、媒體等，并促進對疾病的早期干預。第一屆國際NASH日在2018年6月12日成功舉行。
▲2019 International NASH Day（圖片來源：www.globalliver.org）
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，是全球流行的主要肝臟疾病之一，疾病譜包括NASH。據(jù)文獻報道，非酒精性脂肪性肝病全球患病率為25.24%，NASH的發(fā)病率則在3～5%。其中，NASH患者10~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%~25%。
目前尚無有效的治療藥物上市。據(jù)德意志銀行預估，一旦有NASH的藥物上市，到 2025年其在全球市場的規(guī)模，便可達到350～400億美元，可見臨床需求之大。開發(fā)NASH新藥早已成為全球各大藥企展望未來的新藍海，在中國也不例外。目前，國內(nèi)有超過10家企業(yè)布局這一領域，本文盤點了部分公開信息可獲得的國內(nèi)企業(yè)在NASH新藥開發(fā)方面的最新進展。
歌禮制藥
2019年2月，歌禮制藥通過其子公司與3-V Biosciences就TVB-2640（歌禮代號ASC40）達成戰(zhàn)略合作與大中華區(qū)獨家開發(fā)協(xié)議。TVB-2640是一種脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，是全球首創(chuàng)、即將進入2期臨床的治療NASH的候選藥物。
今年5月，這款NASH新藥的2期臨床研究中完成首例非酒精性脂肪性肝炎患者給藥。在這項隨機、安慰劑對照的2期臨床研究中，歌禮與3-V Biosciences在中國共同進行注冊提交、臨床試驗選址和試驗監(jiān)查工作。
該研究中，研究者將評估TVB-2640在90名美國NASH患者和25-30名中國NASH患者中的作用。入試者基線滿足肝臟脂肪含量≥8%，且伴有肝纖維化F1-F3。主要終點是與基線相比，TVB-2640每日給藥持續(xù)12周后對肝臟脂肪合成的影響。研究者還將評估藥物對血漿甘油三酯、肝生化酶、炎癥和纖維化相關生物標志物的影響。
近日，在藥品審評中心的官網(wǎng)上顯示，TVB-2640的進口藥品注冊申請已獲得受理。
▲TVB-2640注冊申請（圖片來源：藥品審評中心）
除了TVB-2640，歌禮制藥的在研產(chǎn)品線中還有一款針對NASH的先導化合物正處于臨床前研究階段。根據(jù)歌禮制藥官網(wǎng)，脂肪肝炎與抗病毒平臺和核酸干擾是該公司三大科學研究，歌禮制藥正致力于開發(fā)新靶向治療NASH的突破性藥物。
拓臻生物
拓臻生物是一家位于上海的全球性生物制藥公司，致力于肝臟疾病和癌癥領域新型藥物的研發(fā)。目前，該公司在非酒精性脂肪性肝炎領域正在開發(fā)5款產(chǎn)品，其中法尼醇X受體(FXR)激動劑TERN-101正在歐洲開展1期臨床試驗。
根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，F(xiàn)XR是肝臟和小腸中大量表達的一種核受體。膽汁酸是FXR的天然配體，膽汁酸與FXR的結(jié)合以及對FXR的激活對于調(diào)節(jié)膽汁酸合成、脂質(zhì)代謝、炎癥和纖維化的細胞通路的調(diào)控至關重要。研究顯示，TERN-101是高效非膽汁酸類FXR激動劑，目前正在開發(fā)用于治療NASH。
拓臻生物第二款NASH新藥是氨基脲敏感型胺氧化酶（SSAO）抑制劑TERN-201。根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，SSAO又名血管粘附蛋白-1，是具有雙重功能的胺氧化酶，可促進白細胞在肝臟中的募集，并能導致氧化應激增加、炎癥和肝臟纖維化。抑制SSAO有望成為治療NAFLD、NASH和其他慢性纖維化肝病的有效藥物。TERN-201是強效SSAO抑制劑，通過減少氧化應激和白細胞肝內(nèi)募集，有用于治療NASH的潛力。
▲拓臻生物NASH在研新藥一覽（圖片來源：拓臻生物）
今年4月，拓臻生物在2019年國際肝病大會上公布兩項重點項目的臨床前數(shù)據(jù)。在一個臨床前非酒精性脂肪性肝炎模型中，TERN-101減輕了炎癥、肝細胞氣球樣變和纖維化程度，TERN-201降低了非酒精性脂肪性肝病活動評分和纖維化程度。這些數(shù)據(jù)進一步增強了拓臻生物的信心。
拓臻生物第三款NASH新藥是一種ASK1抑制劑。根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）是絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，可被多種因素激活，包括氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，并導致下游p38和c-Jun氨基末端激酶通路被激活。在NASH患者的肝臟中發(fā)現(xiàn)ASK1通路被激活，可誘導一系列應激反應，從而加重肝臟炎癥、細胞凋亡和纖維化。目前，拓臻生物正在探索對ASK1進行藥理學抑制，以期作為治療NAFLD和NASH患者的新方法。
拓臻生物第四款NASH新藥是一種THR-β激動劑。根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，甲狀腺激素可調(diào)節(jié)包括肝臟在內(nèi)的多種組織中的血漿膽固醇、甘油三酯及脂質(zhì)的代謝。選擇性激活肝臟中的甲狀腺激素受體將有望調(diào)節(jié)與NASH相關的脂質(zhì)代謝失調(diào)。肝臟脂肪變性的減輕有可能顯著改善NASH，因為它消除了炎癥的關鍵驅(qū)動因素。拓臻生物正在尋求一種新的治療方法，以選擇性激活肝臟中的甲狀腺激素受體β（THR-β）。
拓臻生物第五款NASH新藥并未披露有關靶點，目前尚在發(fā)現(xiàn)階段。
眾生藥業(yè)
眾生藥業(yè)布局開發(fā)NASH新藥時間較早，且同時布局了三個作用于不同藥理機制和病程階段的治療NASH小分子創(chuàng)新藥，分別是ZSP1601，ZSP0678和ZSYM008。
2017年10月，眾生藥業(yè)收到創(chuàng)新藥ZSP1601的臨床試驗批件。根據(jù)眾生藥業(yè)公告，ZSP1601是國內(nèi)第一個獲批臨床用于治療NASH的創(chuàng)新藥物，也是一款具有明確作用機制和自主知識產(chǎn)權的用于治療NASH的創(chuàng)新藥物。
臨床前研究結(jié)果表明，ZSP1601能夠劑量相關的改善NASH動物模型肝臟病理學改變包括肝組織的氣球樣變、脂肪變性和炎癥，在多個肝纖維化動物模型上展現(xiàn)了顯著抗炎和抗肝纖維化作用，尤其在CDAA誘導的小鼠NASH模型中，其抗肝纖維化作用顯著優(yōu)于在美國已進入臨床3期的奧貝膽酸并呈現(xiàn)劑量相關性；GLP毒理研究結(jié)果表明其安全性良好，具有較大的安全窗；其藥代性質(zhì)及成藥性良好。
鑒于其顯著抗肝纖維化作用，公告顯示，ZSP1601未來可能成為治療NASH及器官纖維化的一種有效治療選擇，同時ZSP1601與其它不同作用機制藥物聯(lián)合可能成為 NASH治療的一種新方法。目前，ZSP1601處于1期臨床研究階段，且研發(fā)進展符合預期。
今年4月，眾生藥業(yè)宣布其另一款NASH新藥ZSP0678收到臨床試驗通知書，擬用于非酒精性脂肪性肝炎。同時，該公司與四川大學合作共建NASH藥效評價平臺，目前已初步建立藥效評價模型，并開始聯(lián)合給藥的探索性研究，助力NASH產(chǎn)品的創(chuàng)新研發(fā)。
君圣泰
君圣泰的HTD1801是由該公司團隊自主研發(fā)的一種口服多功能小分子藥物，它可以用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎和NAFLD/NASH。在動物試驗中，HTD1801可以改善肝臟組織學特征，降低炎癥，降低肝臟膽固醇和甘油三酯水平，并且能夠降低血清中的LDL膽固醇水平和提高胰島素敏感性。
去年10月，君圣泰宣布HTD1801在美國獲準開展非酒精性脂肪性肝炎臨床2期試驗，這項試驗是君圣泰在美國開展的第二個臨床2期試驗。同年11月，F(xiàn)DA授予了該藥快速通道資格，這進一步促進該藥物的研發(fā)和審批進程。
根據(jù)HTD1801臨床2期試驗的首席研究者、國際著名肝病專家Stephen Harrison教授所述，綜合考慮HTD1801的多靶點機制、包括靈長類動物模型在內(nèi)的多個臨床前藥效研究數(shù)據(jù)、以及可預期的安全性，HTD1801有潛力成為NASH治療領域的一個重要選擇，尤其是針對合并糖尿病、高血脂等代謝綜合征的NASH患者。
▲HTD1801臨床研究進展（圖片來源：君圣泰官網(wǎng)）
此前，F(xiàn)DA還授予了HTD1801治療原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的孤兒藥資格認定和快速通道資格認定。目前，該產(chǎn)品正在美國進行針對PSC的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床2期試驗，以及在原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)上的臨床1期試驗。
微芯生物
非酒精性脂肪肝是微芯生物積極布局的一個領域。其自主研發(fā)的抗2型糖尿病原創(chuàng)新藥西格列他鈉，在臨床前研究中顯示，對非酒精性脂肪肝模型具有顯著的降低肝組織脂肪變性、炎癥浸潤和纖維化的藥效活性，未來將進一步開展針對NASH的臨床試驗研究。
另外，微芯生物還完成了針對ASK1激酶的小分子抑制劑CS17919，以及NR受體選擇性激動劑CS27186的篩選評價，其中化合物CS17919已經(jīng)申請了相關專利。CS17919和CS27186的臨床目標主要是針對非酒精性脂肪肝和相關代謝性疾病，并期望與西格列他鈉聯(lián)合在代謝相關疾病領域進一步拓展。
派格生物
派格生物是一家專注于創(chuàng)新藥物開發(fā)的生物醫(yī)藥公司，致力于開發(fā)治療2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖癥等代謝性及腫瘤1類創(chuàng)新藥物。其中，派格生物研制的PB-718是GLP-1/GCG雙靶點激動劑，具有明確的調(diào)節(jié)糖代謝以及脂肪代謝的作用機制。
在臨床前試驗中，PB-718已經(jīng)顯示出獨特治療優(yōu)勢，目標適應癥為非酒精性脂肪肝和肥胖癥。目前，該產(chǎn)品同時在美國和中國進行IND臨床申報。此前，PB-718獲得國家十二五重大新藥創(chuàng)制專項支持。
正大天晴
正大天晴旗下有一款研發(fā)代碼為TQA3526的新藥，擬開發(fā)適應癥為原發(fā)性膽汁性膽管炎和非酒精性脂肪性肝炎。目前，該藥正在開展一項在健康受試者中耐受性和藥代動力學的1a期臨床試驗（登記號CTR20182250），根據(jù)藥物臨床試驗登記于信息公示平臺，這項研究在2018年11月得到首次公示，計劃入組70例受試者。
廣生堂
GST-HG151是治療NASH的全球創(chuàng)新藥物，臨床前研究展示了改善肝功能的作用和顯著的抗纖維化效果。對于該藥廣生堂擁有全球知識產(chǎn)權，并已就該項目申請了兩個PCT國際專利。
今年4月，廣生堂收到國家藥品監(jiān)督管理局關于GST-HG151非酒精性脂肪肝病及肝纖維化可逆轉(zhuǎn)全球創(chuàng)新藥的《臨床試驗通知書》。根據(jù)廣生堂公告，這是廣生堂歷時3年專業(yè)合作研發(fā)的里程碑成果，也是該公司向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型過程中繼GST-HG161新型肝癌靶向藥物獲批臨床后又一重磅成果。
康哲藥業(yè)
2018年8月，康哲藥業(yè)公布，集團通過其全資附屬公司與Can-Fite公司簽訂了許可、合作與經(jīng)銷協(xié)議，將獲得后者現(xiàn)有產(chǎn)品CF101及CF102（Namodenoson）在中國的獨家、永久、可轉(zhuǎn)讓、可分許可的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)和商業(yè)化產(chǎn)品的權利。其中，CF102在該集團獲許可的主要適應癥為肝細胞癌、非酒精性脂肪性肝病、及非酒精性脂肪性肝炎。
在今年ASCO年會上，Can-Fite介紹了Namodenoson在2期肝癌臨床研究中的結(jié)果和發(fā)現(xiàn)。據(jù)了解，Namodenoson治療晚期肝癌患者的3期臨床草案正在準備當中，并且將在2期臨床會議中提交給FDA。該藥在中國的臨床開發(fā)進程，目前尚無公開信息。
