自全球首款CAR-T治療產(chǎn)品Kymriah在美國獲批上市后，細胞治療就以突出的療效備受行業(yè)矚目。近日，CAR-T療法的開發(fā)在中國頻傳捷報。由信達生物與馴鹿醫(yī)療聯(lián)合開發(fā)的全人源抗BCMA CAR-T細胞治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究數(shù)據(jù)亮相ASCO和EHA年會，研究所展示的積極數(shù)據(jù)更是驚艷全場——客觀緩解率（ORR）達100%！
6月19日，科濟生物宣布其自主研發(fā)在研產(chǎn)品—CT053全人抗BCMA自體CAR-T細胞注射液用于治療復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的新藥臨床試驗（IND）申請，已收到了美國FDA獲準該產(chǎn)品進入臨床試驗的通知。
在中國，目前尚無一款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，但相關臨床研究呈現(xiàn)如火如荼的發(fā)展態(tài)勢。在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上，來自中國的CAR-T產(chǎn)品注冊數(shù)量已超過160個，這一數(shù)據(jù)在2017年已超過美國。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前向國家藥品監(jiān)督管理局遞交的CAR-T產(chǎn)品臨床申報已達26個，其中16個已獲批準。
▲圖片來源：Pixabay
CAR-T開發(fā)如火如荼
2018年11月，恒潤達生宣布其抗人CD19 T細胞注射液在復旦大學附屬中山醫(yī)院完成了首例入組及采集，該患者成為了中國CAR-T產(chǎn)品作為藥品向CDE申報注冊臨床試驗的第一例受試者。
事實上，除了上述三家企業(yè)之外，還有數(shù)十家企業(yè)正在布局CAR-T療法這一領域。包括傳奇生物、恒潤達生、復星凱特、成都銀河生物、科濟生物、明聚生物、中國醫(yī)學科學院／寶日醫(yī)生物等企業(yè)的CAR-T產(chǎn)品已在多個腫瘤中開展臨床，涉及適應癥有多發(fā)性骨髓瘤，肝細胞癌，腎細胞癌，非霍奇金淋巴瘤等。
其中，科濟生物具有針對多種腫瘤靶點如GPC3、CD19、BCMA、CLAUDIN18.2、EGFR/EGFRVIII等11款CAR-T細胞治療產(chǎn)品，其在研產(chǎn)品—CT032人源化CD19自體CAR-T細胞注射液、針對GPC3靶點的CAR-T產(chǎn)品，以及針對BCMA靶點的CAR-T產(chǎn)品均已在中國獲得臨床試驗批準。
恒潤達生開展的細胞療法也較多，已獲得針對淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤的3個CAR-T產(chǎn)品的臨床批件。同時，該公司正在與美國、以色列、捷克、匈牙利等國家的相關部門機構(gòu)和醫(yī)院開展廣泛合作，其中以色列衛(wèi)生部已批準恒潤達生CAR-T產(chǎn)品進入該國醫(yī)院開展CAR-T的藥物臨床試驗研究。
2018年6月，上海藥明巨諾及其關聯(lián)公司上海明聚生物宣布，明聚生物CAR-T產(chǎn)品JWCAR029的IND申請已獲得藥監(jiān)局批準。根據(jù)藥明巨諾公告，這是自2017年12月《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則》發(fā)布以來，首個獲準IND的以CD19為靶點的CAR-T產(chǎn)品。
此外，由中國企業(yè)開發(fā)的CAR-T療法也逐漸走向全球，科濟生物的案例并非中國企業(yè)首次在美國開展CAR-T療法的臨床研究。2018年5月，由楊森公司與傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，在美國啟動1b/2期臨床試驗用于治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）。
越來越多CAR-T產(chǎn)品正在進入臨床開發(fā)階段，這些革命性療法有望為更多的癌癥患者帶來新的治療希望。
細胞治療的監(jiān)管雙軌制
在中國，細胞治療曾一度進入繁榮期。2003年，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）頒布《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》，用于指導細胞治療類產(chǎn)品的研發(fā)與注冊，這是細胞治療邁向正規(guī)化的第一步。
2009年，《醫(yī)療技術(shù)臨床應用管理辦法》正式落地，細胞治療被納入第三類醫(yī)療技術(shù)中，由衛(wèi)生部負責監(jiān)管。此后，細胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管就出現(xiàn)了實質(zhì)上的雙軌制，而大多數(shù)企業(yè)的CAR-T產(chǎn)品在衛(wèi)生部備案后便在醫(yī)院開展了臨床研究。
2015年，國家衛(wèi)生計生委發(fā)布取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應用準入審批有關工作的通知，不再對醫(yī)院開展的細胞治療進行監(jiān)管。此后，細胞治療的開發(fā)以醫(yī)院為主體，并由于多種因素被短暫停止。
2016年底，國家藥監(jiān)局發(fā)布《細胞制劑研究與評價技術(shù)指導原則》征求意見稿，并于2017年12月以《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則（試行）》正式發(fā)布，這意味著中國細胞治療進入標準化和規(guī)范化時代。2018年3月，CDE也發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點》。
在此期間，許多企業(yè)開始將在研CAR-T產(chǎn)品以藥品的標準和程序在CDE遞交注冊申請，并按照相關標準開展臨床試驗。如前所述，CDE收到的CAR-T產(chǎn)品臨床申報已達26個，其中，恒潤達生、科濟生物和傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品還被納入優(yōu)先審評。在CDE臨床試驗默示許可一欄，已有6項CAR-T產(chǎn)品的臨床申請獲公布。
▲CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗默示許可（圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）
今年初，國家衛(wèi)生健康委接連發(fā)布了《生物醫(yī)學新技術(shù)臨床應用管理條例（征求意見稿）》與《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》，文件的核心內(nèi)容是三甲以上醫(yī)療機構(gòu)可開展細胞治療的研發(fā)和應用，以備案制管理。這提示CAR-T產(chǎn)品的監(jiān)管雙軌制被再次提上日程。
無論是哪一種監(jiān)管路徑和模式，期待這些監(jiān)管措施能夠促進企業(yè)開發(fā)出更加安全、有效的CAR-T療法，從而造福廣大癌癥患者。
