日前，專注于開發(fā)RNAi療法的生物醫(yī)藥公司Alnylam在學術會議上公布了該公司RNAi技術平臺的最新突破。臨床前實驗結果表明，Alnylam的創(chuàng)新siRNA口服配方能夠達到與皮下注射配方相同的效果。中樞神經系統(tǒng)（CNS）和眼部遞送siRNA也能夠長久有效地沉默基因表達。（在藥明康德微信號回復“RNAi”，即可獲得Alnylam學術報告PPT下載地址。）

Alnylam公司是開發(fā)RNAi療法的先驅公司。該公司開發(fā)的RNAi療法Onpattro （patisiran）是第一款獲得FDA批準的RNAi療法。導入患者體內的siRNA能夠有特異性地與靶點mRNA序列相結合，從而沉默靶點蛋白的表達，達到治療疾病的效果。目前的RNAi療法通常需要通過靜脈注射或者皮下注射給藥?？诜f送RNAi能夠拓寬RNAi療法的臨床應用機會，然而如何讓siRNA療法成功穿過胃腸道壁進入患者體內是研究人員需要克服的難題。

在概念驗證實驗中，研究人員將N-乙?；肴樘前?/span>（GalNAc）綴合的siRNA與一種滲透增強劑（permeation enhancer）組成的獨特口服配方通過口服灌胃（oral gavage）的方法遞送到小鼠體內。實驗結果表明，這種口服配方能夠持續(xù)在肝臟中敲低基因表達40多天?；蚯玫托Ч某志眯耘c皮下注射相當。3劑口服siRNA能夠將基因表達敲低接近90%。

▲口服siRNA配方和皮下注射siRNA配方的效果比較（圖片來源：參考資料[2]）

在模擬脊髓側索硬化癥患者的小鼠模型中，鞘內（intrathecal）注射siRNA與注射反義寡核苷酸（ASO）相比，在大腦和脊髓的關鍵性部位表現出更優(yōu)秀的基因沉默活性。在接受注射7天后，靶向hSOD1的siRNA在脊髓和大腦分別將基因表達水平降低85-88%和64-75%，而ASO的數值為68-72%和25-43%。

在檢驗眼部遞送RNAi療法的實驗中，玻璃體內給藥（intravitreal administration）siRNA能夠將靶向基因的表達水平降低超過95%，基因沉默效果在一次注射之后可長達135天。

“這些最新臨床前數據第一次證明了口服GalNac-siRNA的可行性。它是我們擴展RNAi療法臨床潛力方面邁出的重要一步。我們相信這一遞送技術可以被應用于本公司現有和未來的藥物研發(fā)管線，”Alnylam高級副總裁兼首席科學官Kevin Fitzgerald博士說：“我們同時非常高興繼續(xù)推進CNS和眼部遞送技術。我們將與再生元公司共同推進CNS和眼部RNAi療法研究項目?！?/span>

參考資料：

[1] Alnylam Announces Progress with RNAi Therapeutics Platform, Including Oral Route of Administration and CNS and Ocular Delivery. Retrieved June 22, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190621005157/en/

[2] Advances in RNAi Therapeutics Platform.   Retrieved June 22, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2019/06/2019.06.22_Platform-Advances_FINAL.pdf