根據(jù)FDA藥物評(píng)估和研究中心（CDER）的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年上半年，F(xiàn)DA總計(jì)批準(zhǔn)了13款創(chuàng)新藥。這一統(tǒng)計(jì)并不包括基因和細(xì)胞療法。而FDA生物制劑評(píng)估和研究中心（CBER）的數(shù)據(jù)表明，2019年上半年，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了一款基因療法和一款疫苗。今年獲批的新藥中有多個(gè)“首例”。今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將從這些“首例”中，與讀者分享藥物開發(fā)和審評(píng)的一些趨勢(shì)。
▲2019年上半年獲批新藥和疫苗（數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA官網(wǎng)，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）
首例通過實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審評(píng)（RTOR）獲批的新分子實(shí)體
2018年FDA創(chuàng)新藥獲批數(shù)目能夠創(chuàng)紀(jì)錄，不但是新藥研發(fā)企業(yè)努力的結(jié)果，也是FDA銳意改革，加快新藥審評(píng)速度的結(jié)果。而RTOR，是FDA屬下腫瘤學(xué)卓越中心推出的，幫助加快腫瘤學(xué)藥物審評(píng)速度的一個(gè)重要試點(diǎn)項(xiàng)目。這一項(xiàng)目允許FDA在正式申請(qǐng)遞交之前獲得關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，讓審評(píng)團(tuán)隊(duì)能夠更早開始審評(píng)過程并且與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通。
這一試點(diǎn)項(xiàng)目已經(jīng)用于批準(zhǔn)多款抗癌療法擴(kuò)展適應(yīng)癥。而今年5月，它第一次被用于批準(zhǔn)諾華公司開發(fā)的Piqray（alpelisib）。使用RTOR和其它FDA推出的新舉措，Piqray的獲批時(shí)間比預(yù)計(jì)的PDUFA日提前了接近3個(gè)月！
將新藥以最快的速度交到患者的手中，離不開監(jiān)管部門的支持和協(xié)助，我們期待FDA繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)管流程的現(xiàn)代化，為造福更多患者助力。
首例治療乳腺癌的PI3K抑制劑和首例治療膀胱癌的個(gè)體化療法
在癌癥治療領(lǐng)域，精準(zhǔn)療法正在逐漸成為新藥研發(fā)的一個(gè)重要方向。去年，靶向NTRK基因融合的Vitrakvi是精準(zhǔn)療法的范例之一。而今年上半年獲批的三款抗腫瘤療法中，有兩款創(chuàng)新療法靶向攜帶特定基因突變的癌癥患者。上面提到的Piqray是第一款針對(duì)攜帶PIK3CA基因突變的HER2陰性乳腺癌患者的PI3K抑制劑。而4月獲批的Balversa（erdafitinib）是針對(duì)攜帶致敏性FGFR3或FGFR2基因突變的膀胱癌患者的FGFR激酶抑制劑。這兩款創(chuàng)新療法都需要患者接受FDA批準(zhǔn)的伴隨檢測(cè)，確認(rèn)患者攜帶致敏性基因突變。
▲美國(guó)FDA癌癥卓越中心主任Richard Pazdur博士（圖片來(lái)源：FDA官網(wǎng)）
美國(guó)FDA癌癥卓越中心主任Richard Pazdur博士表示，我們處在一個(gè)精準(zhǔn)療法和個(gè)體化療法日益常見的時(shí)代。根據(jù)患者的特定基因突變或生物標(biāo)志物來(lái)選擇靶向療法將成為未來(lái)治療的新標(biāo)準(zhǔn)。
首例治療脊髓性肌肉萎縮癥的基因療法
基因療法的復(fù)興和蓬勃發(fā)展，是近兩年來(lái)創(chuàng)新療法開發(fā)的主題之一。今年9月17日，是Jesse Gelsinger先生去世20周年，這位年輕的罕見遺傳病患者在接受基因療法治療的臨床試驗(yàn)中，因?yàn)閷?duì)病毒載體的免疫反應(yīng)而去世。他的去世讓基因療法領(lǐng)域的研發(fā)停滯了近10年。曾經(jīng)，人們以為基因療法無(wú)法從這一悲劇的陰影中走出來(lái)。但是在科研人員的不懈努力之下，基因療法領(lǐng)域不但獲得重生，而且近年來(lái)獲得大型藥企廣泛關(guān)注。
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圖片來(lái)源： 123RF
治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的Zolgensma為基因療法的復(fù)興提供了一個(gè)最好的注釋。這款基因療法的研發(fā)過程也受到了Gelsinger先生去世的影響，然而研發(fā)人員的堅(jiān)持，與患者勇敢的支持，讓這款挽救SMA患者生命，并且為他們的未來(lái)帶來(lái)無(wú)限可能的創(chuàng)新療法終于獲得FDA的批準(zhǔn)上市。
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首例治療產(chǎn)后抑郁癥的創(chuàng)新療法
在美國(guó)，每9位婦女中就有一位受到產(chǎn)后抑郁癥的困擾。這些患者在今年3月終于迎來(lái)的第一款專門針對(duì)產(chǎn)后抑郁癥的創(chuàng)新療法。這一創(chuàng)新藥物研發(fā)的起點(diǎn)源于上世紀(jì)80年代在美國(guó)國(guó)家心理健康研究所（NIMH）的基礎(chǔ)科學(xué)研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，人體中的黃體酮（progesterone）和去氧皮質(zhì)酮的代謝產(chǎn)物能夠與大腦中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的受體結(jié)合。這些代謝產(chǎn)物能夠增強(qiáng)GABA的抑制功能，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。
這一發(fā)現(xiàn)催生的一系列基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，這些代謝物的水平隨著月經(jīng)周期起伏。其中名為別孕烯醇酮的代謝物水平在孕期升高，在分娩后快速下降。而這是導(dǎo)致某些女性在分娩后出現(xiàn)抑郁和焦慮的原因之一。
Sage Therapeutics公司根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，開發(fā)出一種別孕烯醇酮配方，能夠恢復(fù)產(chǎn)后婦女體內(nèi)的激素水平。這款擁有創(chuàng)新作用機(jī)制的新藥最終成為今年3月獲批的Zulresso，為這一產(chǎn)品從學(xué)術(shù)研究轉(zhuǎn)為創(chuàng)新療法的征程畫上了圓滿的句號(hào)。
▲Zulresso分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Ed (Edgar181) [Public domain]）
治療抑郁癥的新藥研發(fā)一直是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，以前的抗抑郁藥物作用的信號(hào)通路多為血清素信號(hào)通路。而今年除了Zulresso獲得FDA批準(zhǔn)以外，楊森（Janssen）公司的Spravato（esketamine）也獲得FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重抑郁癥（由于ketamine曾經(jīng)獲批治療其它適應(yīng)癥，Spravato不被列為新分子實(shí)體）。這款療法同樣具有與以往抗抑郁藥物不同的作用機(jī)制，靶向NMDA信號(hào)通路。我們期待具有創(chuàng)新作用機(jī)制的抗抑郁藥物能夠不斷涌現(xiàn)，開創(chuàng)治療抑郁患者的新時(shí)代。
結(jié)語(yǔ)
雖然上半年獲批新藥的數(shù)目與創(chuàng)紀(jì)錄的2018年（上半年20款新藥獲批）相比還有些差距，但是我們看到具有創(chuàng)新機(jī)制的新藥仍然不斷涌現(xiàn)，F(xiàn)DA對(duì)藥物審評(píng)過程的改革和對(duì)新藥研發(fā)的支持仍然不變。在今年的下半年中，我們預(yù)計(jì)還將看到多款具有創(chuàng)新機(jī)制的新藥獲得FDA批準(zhǔn)，其中包括第二款“不限癌種”，靶向NTRK基因融合的精準(zhǔn)療法Rozlytrek（entrectinib）。這款新藥已經(jīng)在日本首先獲批上市。
除此之外，新基公司的創(chuàng)新貧血療法luspatercept，SAREPTA Therapeutics治療杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的外顯子跳躍療法golodirsen，Aimmune Therapeutics公司治療花生過敏的AR101都代表著治療各自適應(yīng)癥方面的創(chuàng)新機(jī)制。我們期待在未來(lái)的6個(gè)月中，看到更多好藥新藥上市，為患者造福。
參考資料：
[1] Novel Drug Approvals for 2019. Retrieved June 27, 2019, from https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2019
[2] 2019 Biological License Application Approvals. Retrieved June 27, 2019, from https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/development-approval-process-cber/2019-biological-license-application-approvals
[3] Bench-to-bedside: NIMH research leads to brexanolone, first-ever drug specifically for postpartum depression. Retrieved June 28, 2019, from https://www.nih.gov/news-events/news-releases/bench-bedside-nimh-research-leads-brexanolone-first-ever-drug-specifically-postpartum-depression
