醫(yī)藥投資：賽諾菲、再生元重磅藥物“槍挑”鼻竇炎；艾爾建BOTOX“寶刀不老”再“斬”適應癥

專注于開發(fā)RNAi療法的生物醫(yī)藥公司Alnylam在學術會議上公布了該公司RNAi技術平臺的最新突破。臨床前實驗結果表明，Alnylam的創(chuàng)新siRNA口服配方能夠達到與皮下注射配方相同的效果。中樞神經系統(tǒng)（CNS）和眼部遞送siRNA也能夠長久有效地沉默基因表達。

▲口服siRNA配方和皮下注射siRNA配方的效果比較（圖片來源：Alnylam官網）

在概念驗證實驗中，研究人員將N-乙?；肴樘前罚℅alNAc）綴合的siRNA與一種滲透增強劑（permeation enhancer）組成的獨特口服配方通過口服灌胃（oral gavage）的方法遞送到小鼠體內。實驗結果表明，這種口服配方能夠持續(xù)在肝臟中敲低基因表達40多天。基因敲低效果的持久性與皮下注射相當。3劑口服siRNA能夠將基因表達敲低接近90%。

艾爾建（Allergan）宣布，FDA批準了其A型肉毒桿菌毒素（Botulinum Toxin A，BOTOX）擴大適應癥，治療兒童患者（2至17歲）的上肢痙攣。此外，用于治療兒童患者下肢痙攣的擴大適應癥申請，有望在2019年的第4季度得到批復。今年是BOTOX上市30周年，這是這款“老藥”獲得FDA批準的第十個適應癥。

▲BOTOX的作用機理示意圖（圖片來源：BOTOX官網）

肉毒桿菌毒素是一種神經毒素，它作用于膽堿能運動神經末梢，拮抗鈣離子的作用，干擾乙酰膽堿從運動神經末梢的釋放，促使肌纖維不能收縮,，因而能降低肌張力，緩解痙攣。艾爾建開發(fā)的BOTOX是一種A型肉毒桿菌毒素，自1989年上市以來，已經獲批用于治療包括眼瞼痙攣和斜視，成人上、下肢痙攣，慢性偏頭疼，神經性尿失禁，膀胱過度活動綜合征等多種適應癥。BOTOX長久而完善的安全性和有效性記錄，使得它可以成為兒童患者的一個重要的治療選擇。

GENFIT公司宣布，該公司與Terns Pharmaceuticals達成一項研發(fā)許可和合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Terns將獲得GENFIT公司的主打在研產品elafibranor在大中華區(qū)的開發(fā)和推廣權益，治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。

GENFIT公司開發(fā)的elafibranor是一款PPARα和PPARδ的雙重激動劑。這兩種核受體介導多種生理過程，包括脂肪代謝、葡萄糖代謝平衡和炎癥等等。這款療法已經獲得FDA授予的突破性療法認定，用于治療PBC。它目前在3期臨床試驗中檢驗治療NASH患者的療效，這一試驗預計在今年年末獲得結果。

圖片來源：GENFIT公司官網

根據(jù)研發(fā)許可和合作協(xié)議，GENFIT將獲得3500萬美元的前期付款，并且根據(jù)潛在臨床開發(fā)、監(jiān)管及推廣里程碑，可獲得1.93億美元的后續(xù)付款。Terns獲得elabibranor在大中華地區(qū)治療NASH和PBC的獨家開發(fā)和推廣權益。作為合作的一部分，GENFIT和Terns將在肝病領域開展聯(lián)合研發(fā)項目，包括將elafibranor與Terns公司的在研化合物構成組合療法。

艾爾建（Allergan）宣布，其CoolTone肌肉刺激系統(tǒng)獲得FDA批準，用于改善、加強腹部肌肉，實現(xiàn)更結實的腹部。CoolTone還適用于刺激臀部和大腿，幫助這些肌肉的塑形。

▲CoolTone的作用機理示意圖（圖片來源：CoolTone官網）

CoolTone使用磁力肌肉刺激（MMS），誘導非自主的肌肉收縮。身體會通過加強肌肉纖維來對這些收縮作出反應，從而改善該區(qū)域的肌肉狀況。無論是針對腹部、臀部還是大腿，CoolTone都能夠讓治療區(qū)域的肌肉更為緊密、結實，從而產生更加線條明確和健美的外觀。在接觸點，CoolTone的磁場強度比其他產品高50％（1.35 T對比0.9 T）。

葛蘭素史克（GSK）宣布，F(xiàn)DA接受了該公司旗下的TESARO公司為PARP抑制劑Zejula（niraparib）遞交的補充新藥申請（sNDA），并且授予其優(yōu)先審評資格。這一sNDA申請擴展Zejula的適應癥范圍，治療接受過3種以上前期療法的卵巢癌患者。這些患者攜帶BRCA基因突變；或者具有同源重組缺陷（HRD），并且在接受過最近一次鉑基化療6個月后疾病繼續(xù)進展。

▲QUADRA試驗中Zejula在不同類型卵巢癌患者中的表現(xiàn)（圖片來源：The Lancet Oncology）

Zejula是GSK去年以51億美元收購TESARO之后獲得的重要PARP抑制劑。PARP抑制劑是利用“合成致死”原理開發(fā)的抗癌藥物。通過抑制PARP介導的DNA損傷修復機制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導致過度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細胞死亡。這一sNDA是基于名為QUADRA的開放標簽，單臂2期臨床試驗的結果。在這項試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Zejula不但在攜帶BRCA基因突變的患者中產生療效（總緩解率為29%），在不攜帶BRCA基因突變，但是具備同源重組缺陷的患者中也產生了療效（總緩解率為15%）。在不攜帶BRCA基因突變，且不具備同源重組缺陷的患者中，Zejua達到的總緩解率為3%。

FDA宣布，批準賽諾菲（Sanofi）公司和再生元（Regeneron）公司聯(lián)合開發(fā)的重磅藥物Dupixent（dupilumab）擴展適應癥，與其他藥物聯(lián)用治療伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎（CRSwNP）成人患者。這是第一款獲得FDA批準，治療癥狀未得到足夠控制的CRSwNP患者的生物制劑療法。Dupixent目前獲得批準治療三項2型炎癥導致的適應癥，包括中重度濕疹、中重度哮喘和CRSwNP。

Dupixent是一款抑制IL-4和IL-13信號通路的全人源化單克隆抗體。這兩種蛋白在2型炎癥中起到關鍵性作用。Dupixent的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示抑制IL-4和IL-13能夠減少2型炎癥，它在CARSwNP、哮喘和濕疹中起到重要作用。FDA的批準是基于兩項關鍵性臨床試驗的結果（SINUS-24和SINUS-52）。在這些試驗中，Dupixent達到了所有的主要和次要臨床終點。

阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，該公司開發(fā)的PD-L1單克隆抗體Imfinzi（durvalumab），在一線治療廣泛期小細胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）的3期臨床試驗中，顯著提高患者總生存期，達到了試驗的主要終點。這款癌癥免疫療法有望繼羅氏（Roche）的PD-L1抑制劑Tecentriq之后，成為第二款獲批一線治療SCLC的PD-L1抑制劑。

Imfinzi是一款人源化抗PD-L1單克隆抗體，它通過防止PD-L1與PD-1和CD80受體的結合，解除免疫抑制，增強人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力。它已經獲得批準，治療經治晚期膀胱癌患者和經治3級（stage 3）無法切除的NSCLC患者。

致力于開發(fā)治療遺傳疾病創(chuàng)新療法的BridgeBio Pharma公司正式登陸納斯達克（Nasdaq），通過IPO融資高達3.48億美元，摘得目前為止，今年最大生物技術IPO的桂冠。

BridgeBio擁有多個研發(fā)項目，每個研發(fā)項目由半自主的分公司進行。它們可以與其他分公司和母公司分享資源。這種構架讓BridgeBio能夠根據(jù)項目的進展和需求，靈活分配資源，提高公司運轉效率。目前該公司的研發(fā)管線中有16個研發(fā)項目，其中3個已經處于3期臨床試驗階段。

美國FDA批準Alexion Pharmaceuticals公司開發(fā)的補體抑制劑Soliris（eculizumab）擴展適應癥，治療視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）患者，這些患者攜帶抗水通道蛋白4（AQP4）的抗體。這是FDA批準治療這一自身免疫疾病的首款療法。

Soliris是Alexion公司開發(fā)的一款C5補體抑制劑，通過抑制補體級聯(lián)反應終端的C5蛋白，降低炎癥反應。它已經在多個國家獲得批準，用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）和抗乙酰膽堿受體抗體陽性的重癥肌無力（anti-AchR+ gMG）等與補體有關的罕見病。

輝瑞（Pfizer）公司公布了旨在治療杜興氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的基因療法PF-06939926，在1b期臨床試驗中獲得的初步結果。試驗結果顯示，這一基因療法能夠提高患者肌肉中抗肌萎縮蛋白的表達水平，并且改善肌肉功能性指標。

圖片來源：輝瑞公司官網

輝瑞公司開發(fā)的PF-06939926是一款在研基因療法。它將由人類肌肉特異性啟動子控制的“迷你”抗肌萎縮蛋白（mini-dystrophin）轉基因裝在腺相關病毒9（AAV9）載體中。AAV9病毒載體具有向肌肉組織靶向遞送轉基因的能力。這款在研療法已經被FDA授予孤兒藥資格和罕見兒科疾病藥物認定（rare pediatric disease designation）。

輝瑞（Pfizer）宣布，F(xiàn)DA批準了其生物類似藥Zirabev（bevacizumab-bvzr）的上市申請。Zirabev是重磅抗癌藥物貝伐珠單抗（bevacizumab）的生物類似藥，被批準用于治療五種癌癥：轉移性結直腸癌；不可切除的局部晚期，復發(fā)或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）；復發(fā)性膠質母細胞瘤；轉移性腎細胞癌（RCC）；以及持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌。

▲貝伐珠單抗的作用機理（圖片來源：Ajnr.org）

作為一款能特異性結合血管內皮生長因子（VEGF）蛋白的單抗，貝伐珠單抗通過阻止VEGF與血管細胞上的受體的結合，來干擾腫瘤的血液供應，抑制它的擴散。本次FDA的批準是基于對Zirabev與貝伐珠單抗的生物類似性的綜合數(shù)據(jù)的審評。數(shù)據(jù)顯示了Zirabev的臨床等效性和無差異性。