每年春末夏初，一種被稱為“手足口病”的傳染病高發(fā)，給很多孩子帶來(lái)了身心的痛苦，也讓家長(zhǎng)們無(wú)比困擾。這種疾病由腸道病毒引起，自上世紀(jì)50年代至今，全球各地幾乎都經(jīng)歷過(guò)該傳染病的爆發(fā)，其帶來(lái)的威脅不容小覷。根據(jù)中國(guó)疾控中心數(shù)據(jù)估算，每年中國(guó)平均每80多名幼兒中，就會(huì)有1人感染。由于幼兒抵抗力較弱，少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)腦膜炎等嚴(yán)重癥狀，甚至造成死亡。如何保護(hù)幼兒免遭該疾病的侵襲，也是科研工作者們關(guān)心的重點(diǎn)。
近期，江蘇康緣藥業(yè)在研的一款小分子抗病毒藥物，對(duì)手足口病最主要的致病病毒表現(xiàn)出了良好的抑制作用。該項(xiàng)目由藥明康德國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)服務(wù)部（DDSU）提供一體化新藥研發(fā)服務(wù)，目前已完成臨床前研究。2018年，它獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件（CXHL2018L02109），正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)開發(fā)階段，有望治療兒童手足口病。
這種疾病多發(fā)于嬰幼兒，感染者的手、足、口腔等部位會(huì)出現(xiàn)皰疹、潰瘍等癥狀，少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)腦膜炎、腦炎等嚴(yán)重癥狀，個(gè)別重癥患兒病情進(jìn)展快，甚至可導(dǎo)致死亡。根據(jù)國(guó)家疾控中心數(shù)據(jù)，5歲以下兒童年均手足口病發(fā)病率逐年上升，每年約100多萬(wàn)嬰幼兒童感染。2008-2015年間，中國(guó)共報(bào)告手足口病約1380萬(wàn)例，其中重癥病例約13萬(wàn)例，死亡3300多例。
▲手足口病患兒特寫圖（圖片來(lái)源：123RF）
為孩子們免遭該傳染病的威脅，科研工作者在過(guò)去幾十年做了大量工作，如預(yù)防性疫苗的研發(fā)等為疾病預(yù)防起到了重要作用。但患兒發(fā)病后的臨床治療，目前更多是對(duì)癥治療，如發(fā)熱癥狀用解熱鎮(zhèn)痛類藥，重癥患者則給予廣譜抗病毒藥物等。這些治療方式在療效確定性和不良反應(yīng)上的局限性，使得開發(fā)出目標(biāo)更精準(zhǔn)、安全性更好的抗病毒特效藥刻不容緩。
兩大“元兇”
歷史上，最早被發(fā)現(xiàn)的手足口病致病病毒要追溯至70多年前。1948年，一場(chǎng)發(fā)生在美國(guó)紐約州柯薩奇鎮(zhèn)的傳染病爆發(fā)，讓流行病學(xué)專家意外發(fā)現(xiàn)了一類全新的腸病毒。這類病毒隨后以當(dāng)?shù)氐拿直幻麨榭滤_奇病毒（Coxsackievirus），其中的一種A16型（也稱CA16）之后被證實(shí)為手足口病致病病毒。
1969年，一位只有9個(gè)月大，卻患有腦干腦炎的患兒被送到了醫(yī)院。從他的糞便中，科研人員又找到了一種新的腸道病毒EV71。后來(lái)的研究證明，它同樣能夠?qū)е率肿憧诓 ?/span>
隨著人類對(duì)于傳染疾病的研究更加深入，目前發(fā)現(xiàn)的手足口病致病病毒已多達(dá)20余種（型），但EV71型和CA16這兩種最為常見，是引發(fā)大部分手足口病的“元兇”。公開數(shù)據(jù)顯示，2008~2015年間，這兩種病毒加在一起，引發(fā)了將近7成的病例！而且，超過(guò)90%的死亡病例是由EV71引起。
因此，如何消滅這兩種病毒，就成為開發(fā)手足口病治療藥物的重中之重。尤其是EV71病毒，更是學(xué)者們想要重點(diǎn)攻克的對(duì)象。
打開抗病毒新局面
從感染機(jī)理上看，EV71病毒能夠通過(guò)核衣殼的口袋“?？俊痹谒拗骷?xì)胞上，進(jìn)入細(xì)胞后核衣殼構(gòu)象會(huì)發(fā)生變化，進(jìn)而釋放病毒遺傳物質(zhì)，最終感染人細(xì)胞。這個(gè)特性為研發(fā)抗病毒藥物奠定了基礎(chǔ)。
2012年，科研人員在EV71病毒的結(jié)構(gòu)上有了一些關(guān)鍵性新發(fā)現(xiàn)：在病毒保護(hù)殼口袋內(nèi)，一種被稱為“口袋因子”的特殊分子在該病毒中部分暴露出來(lái)。當(dāng)該病毒與人類細(xì)胞結(jié)合時(shí)，這一特殊分子會(huì)被擠出口袋，導(dǎo)致病毒顆粒失穩(wěn)，隨后分解并將其遺傳物質(zhì)釋放到感染細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制。
基于此，研究者設(shè)計(jì)了一款針對(duì)EV71病毒核衣殼的抑制劑NLD，其作用機(jī)制在于進(jìn)入病毒核衣殼的口袋，鎖定病毒，使病毒顆粒趨于穩(wěn)定，影響病毒核衣殼與宿主細(xì)胞的結(jié)合以及RNA的釋放，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的效果。遺憾的是，后續(xù)沒(méi)有再看到該化合物的進(jìn)一步報(bào)道。
▲左：EV71病毒被口袋因子（Pocket Factor）占據(jù)核衣殼口袋的結(jié)構(gòu)；
右：核衣殼口袋與NLD結(jié)合后的共晶結(jié)構(gòu)
（圖片來(lái)源：Nature Structural & Molecular Biology 2014, 282）
面對(duì)這一充滿潛力的新機(jī)制，江蘇康緣藥業(yè)和藥明康德DDSU攜手，決定填補(bǔ)這個(gè)空白。2014年，在藥明康德DDSU提供的一體化新藥研發(fā)服務(wù)下，一系列新穎的化合物被設(shè)計(jì)出來(lái)，打開了這一作用機(jī)制的新局面。研究人員們發(fā)現(xiàn)，該系列化合物有著與先前提到的化合物類似的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制?？上驳氖?，由于新設(shè)計(jì)的分子結(jié)構(gòu)中不含影響穩(wěn)定性和存在潛在毒性問(wèn)題的官能團(tuán)，其化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定，且在分子量，溶解度及滲透性等方面優(yōu)勢(shì)明顯，擁有良好的成藥性。
基于此，藥明康德DDSU研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了該藥的體內(nèi)外藥效、藥代動(dòng)力學(xué)和毒性實(shí)驗(yàn)等一系列臨床前研究，證明先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)及安全性更優(yōu)。相關(guān)臨床前先導(dǎo)化合物的研發(fā)工作已在ACS Medicinal Chemistry Letters發(fā)表。基于上述先導(dǎo)化合物，經(jīng)過(guò)一系列更加深入的研究與優(yōu)化，研究團(tuán)隊(duì)最終獲得了一款成藥性質(zhì)優(yōu)異的前臨床候選化合物。
▲先導(dǎo)化合物與核衣殼口袋的預(yù)測(cè)結(jié)合模式（ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 841?846）
通過(guò)體內(nèi)外測(cè)試，更難得的發(fā)現(xiàn)在于，這款化合物針對(duì)EV71和CA16兩種病毒，均表現(xiàn)出很好的抗病毒抑制作用。研究人員介紹，這提示這款化合物對(duì)手足口病相關(guān)病毒具有較強(qiáng)的選擇性。據(jù)悉，在幼齡小鼠的EV71及CA16病毒感染致死模型中，該化合物可明顯降低小鼠死亡率，改善小鼠生存狀況。此外，其在安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出了較好的安全性。
研究人員稱，臨床前研究數(shù)據(jù)表明，這款化合物在抑制手足口病主要致病病毒方面表現(xiàn)出較大潛力，有望成為一款手足口病抗病毒特效藥。
開發(fā)特效藥，為兒童健康保駕護(hù)航
由于手足口病的患者群體特殊，主要是幼年兒童，因此在藥物的制劑劑型和開發(fā)工藝等方面都有著極高的要求?？紤]到片劑或膠囊可能給患兒吞咽帶來(lái)困難，研發(fā)團(tuán)隊(duì)選擇了口服方便、口感良好的顆粒劑，以提高兒童的順應(yīng)性。
在精心的設(shè)計(jì)之下，藥明康德DDSU和康緣藥業(yè)的制劑團(tuán)隊(duì)通力合作，進(jìn)一步解決了開發(fā)工藝中的多項(xiàng)技術(shù)挑戰(zhàn)，完成了IND開發(fā)。最終，經(jīng)過(guò)與國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心的充分溝通，這款充滿潛力的新藥順利得到臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，代號(hào)KY0467。
作為一款針對(duì)兒童手足口病的潛在創(chuàng)新療法，該藥物被寄予厚望。過(guò)去，由于臨床資源少，研發(fā)成本高等諸多因素，中國(guó)國(guó)內(nèi)兒童藥研發(fā)困難重重。但近幾年，在政府一系列政策鼓勵(lì)下，行業(yè)重燃了對(duì)兒童藥研發(fā)的熱情。江蘇康緣藥業(yè)過(guò)去在手足口病治療領(lǐng)域有著豐富的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)，且對(duì)臨床和市場(chǎng)需求也有著深刻的理解。同時(shí)，在藥明康德DDSU團(tuán)隊(duì)提供的一體化新藥研發(fā)服務(wù)下，迎來(lái)了這款藥的誕生，從藥物發(fā)現(xiàn)至IND審評(píng)，歷時(shí)四年。目前，雙方正在積極準(zhǔn)備該藥的1~2期臨床試驗(yàn)。
藥明康德DDSU副總裁賀海鷹博士表示：“手足口病是一種常見的全球性傳染病，給嬰幼兒健康快樂(lè)成長(zhǎng)帶來(lái)了極大威脅，家長(zhǎng)們也是看在眼里，疼在心里。尤其是出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)，亟需特效藥的治療。我們很高興與康緣藥業(yè)攜手將這款針對(duì)手足口病的藥物推向臨床階段，它在抑制手足口病主要致病病毒方面表現(xiàn)優(yōu)異。我們希望，在雙方共同努力下，盡快推進(jìn)這款抗病毒藥物的臨床研究，造福更多兒童手足口病患者。”
江蘇康緣藥業(yè)研究院院長(zhǎng)王振中博士表示：“近年來(lái)兒童藥越來(lái)越受重視，相關(guān)扶持政策不斷出臺(tái)。作為一款兒童專用藥，KY0467對(duì)腸道病毒EV71和CA16均表現(xiàn)出很好的體內(nèi)外活性，有助于手足口病這類傳染病的防治。我們正在積極推動(dòng)這款藥開展臨床，希望能夠?yàn)閮和肿憧诓』颊邘?lái)全新的抗病毒藥物，為孩子們和家長(zhǎng)解除手足口病帶來(lái)的煩惱，享受健康幸福的生活?！?/span>
