近日，復宏漢霖宣布其PD-1抗體HLX10或安慰劑聯(lián)合化療一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）患者的3期臨床研究在中國完成首例患者給藥。這為食管癌賽道的新藥研發(fā)再添一員，同時也是中國第9款在該適應癥上進入臨床后期的候選藥。
盡管免疫療法已經(jīng)在許多癌種上大顯身手，但尚未有一款專門針對食管癌的免疫產(chǎn)品獲批上市?？上驳氖牵衲?月帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）的食管癌3期臨床試驗均獲得積極結(jié)果。在中國，已有超15款新藥正在食管癌上開展近24項臨床試驗，其中9款產(chǎn)品進入臨床3期。值得一提的是，這些臨床后期的產(chǎn)品均為當下行業(yè)最為熱門的抗體新藥，包括7款PD-1抑制劑。
▲9款在中國進入臨床3期的食管癌試驗（資料來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）
食管癌何以難治？
食管癌是一種難于治療的癌癥類型，腫瘤細胞起源于食管內(nèi)層并且向外擴張。這類患者主要有兩種類型：鱗狀細胞癌和腺癌。據(jù)統(tǒng)計，全球每年有50萬新診斷的食管癌病例，40萬人因此死亡，而中國是食管癌發(fā)病率最高的國家之一。
遺憾的是，這種未被滿足的臨床需求并沒有得到很好的解決。默沙東重磅抗PD-1癌癥免疫療法帕博利珠單抗也只是通過其用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)癌癥的適應癥覆蓋到食管癌。而該藥的這一適應癥目前并未在中國獲批。
對于大多數(shù)中國食管癌患者而言，目前能接觸到的治療方法仍然只有手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)手段。在有限的治療手段面前，早期食管癌患者的五年生存率只有43%，當癌細胞擴散至食管周圍的組織或器官時，這一生存幾率下降至23%，如發(fā)生遠端擴散則僅有5%！加上缺乏有效篩查手段，很多食管癌患者在診斷時已經(jīng)是晚期。
O藥、K藥率先突圍
2018年11月，默沙東宣布帕博利珠單抗作為二線療法，在治療晚期轉(zhuǎn)移性食管癌和胃食管連接部腫瘤患者的3期臨床試驗KEYNOTE-181中達到主要終點。在腫瘤PD-L1表達水平CPS評分≥10的患者中，與化療相比，帕博利珠單抗統(tǒng)計顯著提高患者的總生存期（OS）。
在名為KEYNOTE-181的隨機開放標簽3期臨床試驗中，超過600名食管癌或胃食管連接部腫瘤患者隨機接受了帕博利珠單抗或者醫(yī)師選擇的化療藥物的治療。這些患者已經(jīng)接受過一線療法并且癥狀繼續(xù)惡化。
今年1月，這項關(guān)鍵性研究的結(jié)果正式公布。數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1表達陽性的食管癌患者中，與化療相比，帕博利珠單抗可降低死亡風險31%！對于鱗狀細胞癌患者（n=401），與化療組7.1個月的中位OS相比，帕博利珠單抗組中位OS達到8.2個月，為患者帶來了具有臨床意義的生存改善（HR=0.78，95%CI 0.63-0.96，p=0.0095）。
這是抗PD-1療法首次在這一患者群體中證實生存獲益。而帕博利珠單抗加化療作為晚期食管癌一線療法的3期臨床研究KEYNOTE-590正在進行中。
同期，日本藥企小野制藥（Ono Pharma）也公布了PD-1腫瘤免疫療法納武單抗治療晚期或復發(fā)性食管癌的3期臨床研究ATTRACTION-3的積極結(jié)果。研究旨在評估納武單抗相對于化療的療效和安全性，數(shù)據(jù)顯示，與化療組相比，納武單抗治療組總生存期（OS）實現(xiàn)了統(tǒng)計學意義的顯著延長，達到了研究的主要終點。由于這個試驗沒有PD-L1水平要求，因此也是PD-1藥物首次在食管癌all-comer（全體參與）人群擊敗標準療法。
目前，這兩款新藥分別在中國開展兩項食管癌的3期研究。其中，帕博利珠單抗的兩項研究分別是帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線和二線治療晚期食管癌的3期臨床試驗；納武單抗的兩項研究則是：納武單抗對比安慰劑輔助治療食管癌或胃食管連接部癌，以及納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗或化療對比化療一線治療晚期食管鱗癌。
9款抗體新藥進入臨床后期
除了上述復宏漢霖、BMS和默沙東的三款新藥，另外6款候選藥也在中國進入食管癌的臨床3期，包括4款PD-1抗體。這9款新藥共計開展了13項臨床研究，其中8項為一線治療食管癌的探索，9項為PD-1聯(lián)合用藥。
2018年1月，百濟神州宣布在一項評估其在研PD-1抗體替雷利珠單抗（BGB-A317）作為晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食道鱗狀細胞癌（ESCC）患者的潛在二線治療的全球3期臨床試驗中實現(xiàn)了首例患者給藥。11個月后，這款PD-1抗體在ESCC適應癥上進一步開展了一線療法的3期試驗。
在今年ASCO年會上，君實生物公布了特瑞普利單抗在2期臨床研究中食管鱗癌隊列的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性ESCC達到18.6%的客觀緩解率（ORR），47.5%的患者獲得疾病控制（DCR）。同時，在化療難治性轉(zhuǎn)移性ESCC患者中，使用特瑞普利單抗治療安全性可控，且顯示出頗有前景的抗腫瘤作用。這項研究結(jié)果還提示11q13區(qū)域擴增可能是轉(zhuǎn)移性ESCC患者接受抗PD-1抗體治療的預后不良指標。目前，君實生物的特瑞普利單抗正在中國開展特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合化療治療食管鱗癌的3期研究。
PD-1新藥卡瑞利珠單抗在今年5月獲批后不久，恒瑞醫(yī)藥便向NMPA提交該藥在肝細胞癌適應癥上的有條件批準上市，同時還遞交了該藥食管癌3期主要臨床試驗結(jié)果。今年ASCO上，恒瑞醫(yī)藥也公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療一線治療晚期食管鱗癌的2期試驗結(jié)果。研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼+TP方案化療為無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者帶來了新的治療選擇。目前，恒瑞醫(yī)藥正在開展卡瑞利珠單抗的兩項3期研究，其中一項為PD-1聯(lián)合化療一線治療晚期食管癌3期臨床研究。
不久前，信達生物宣布抗PD-1單抗信迪利單抗一線食管癌項目啟動中心名單更新。該研究在今年1月已完成首例患者給藥，受試者為不可切除的局部晚期、復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌患者，共納入640例受試者，主要研究終點為所有人群的總生存期和PD-L1陽性人群的總生存期。
另外，百泰生物也正在開展尼妥珠單抗（靶向EGFR）聯(lián)合紫杉醇和順鉑一線治療轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的3期研究，再鼎醫(yī)藥的FPA144（靶向FGFR2b）聯(lián)合FOLFOX6治療晚期胃癌的研究也正在開展1/3期試驗。
這9款抗體新藥先后進入食管癌的3期研究，這為中國食管癌患者帶來了新的治療希望，期待這類患者能夠早日迎來免疫療法。
