有人說：“大多數(shù)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病能夠得到治愈，這是癌癥治療史上最偉大的成功故事。”
對(duì)于當(dāng)父母的人來說，最見不得的就是孩子得病，更不要說孩子得惡性腫瘤了。急性淋巴細(xì)胞白血?。ê?jiǎn)稱“急淋”，英文簡(jiǎn)稱ALL）是一種常見的兒童惡性腫瘤，曾經(jīng)奪走兒童生命的一大殺手。但是，在不到60年時(shí)間里，這種病的治愈率已經(jīng)從0%提高到90%以上。
本文來源：e藥環(huán)球
曙光初現(xiàn)
兒童急性白血病的現(xiàn)代療法首先要?dú)w功于西德尼?法伯（Sidney Farber）博士。這是一位在癌癥治療史上響當(dāng)當(dāng)?shù)娜宋铮环Q為“現(xiàn)代化療之父”，哈佛大學(xué)附屬的丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）就是以他和丹娜基金會(huì)命名的。
▲“現(xiàn)代化療之父”西德尼·法伯博士（圖片來源：丹娜-法伯癌癥研究所網(wǎng)站）
法伯博士于20世紀(jì)40年代在波士頓兒童醫(yī)院當(dāng)病理醫(yī)生。當(dāng)時(shí)人們剛剛找到治愈惡性貧血的方法。惡性貧血是一種由維生素B-12缺乏引起的疾病，其特征是骨髓中大量存在未成熟的紅細(xì)胞。當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)葉酸可以治療嬰兒期和孕期出現(xiàn)的類似貧血。
法伯博士開始認(rèn)為急淋有著跟惡性貧血相似的特征，比如不成熟血細(xì)胞和貧血，所以想試試葉酸是否能治療急淋。他在一些患兒中進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果不但沒效果，并且還使病情惡化了。
于是，法伯博士推斷，葉酸可能既刺激了正常細(xì)胞的生長(zhǎng)，也刺激了白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)，所以他試圖用葉酸的拮抗劑氨基蝶呤來阻斷這種刺激。這種藥物帶來了暫時(shí)的緩解，患兒的正常血細(xì)胞和健康狀況都有了短暫的恢復(fù)。法伯博士在1948年6月3日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道了他的發(fā)現(xiàn)，這為20世紀(jì)50年代及以后的重大進(jìn)步奠定了基礎(chǔ)。
1950年，格特魯?shù)?埃利恩（Gertrude Elion）博士和喬治?希欽斯（George Hitchings）博士開發(fā)出6-巰基嘌呤(6-MP)，這種藥能干擾DNA的合成，殺死快速生長(zhǎng)的細(xì)胞（如白血?。?。這兩位科學(xué)家后來一起獲得了1988年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
除了6-MP以外，當(dāng)時(shí)還有糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤（另一種抗葉酸藥物）也被用于急淋患兒，可以使生存期和生存質(zhì)量獲得短暫的改善。
但這些改善都只是暫時(shí)的，因?yàn)榧绷軐?duì)這些藥物總是會(huì)產(chǎn)生耐藥性。不過，這些早期的成功引起了科學(xué)家們極大的興趣；更重要的是，科學(xué)家們開始有組織地行動(dòng)起來。由于兒童白血病相對(duì)比較少見，因此幾個(gè)機(jī)構(gòu)的研究人員開始合作，成立了兩個(gè)多機(jī)構(gòu)組成的“白血病小組”，來加速新療法的研究。
在1949年至1954年間，科學(xué)家們對(duì)兒童急淋的化療藥物甲氨喋呤、皮質(zhì)類固醇和6-MP加以組合，進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。使用這些新的化療藥物組合的患兒雖然活得長(zhǎng)了一些，但遺憾的是，他們最終仍然全部死亡，通?；畈贿^一年。
整體治療
圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院（ St. Jude Children’s Research Hospital）的現(xiàn)任CEO詹姆斯?唐寧（James Downing）博士曾經(jīng)說過：“是唐納德?平克爾（Donald Pinkel）博士將‘治愈’這個(gè)詞帶到了癌癥領(lǐng)域?！?nbsp;
▲整體治療的倡導(dǎo)者唐納德?平克爾博士（圖片來源：圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院網(wǎng)站）
1962年，平克爾博士開始擔(dān)任這家醫(yī)院的第一任CEO時(shí)，兒童癌癥被認(rèn)為都是無法治愈的。由于前面說的這些藥物相繼在急淋中獲得暫時(shí)的成功，平克爾博士和同事們把注意力集中在這種疾病上。
他們提出，治愈這種疾病存在四大障礙：耐藥性、藥物毒性、腦膜復(fù)發(fā)，以及最重要的——悲觀主義。
他們?cè)?962年開始了“整體治療”（total therapy），這是一項(xiàng)旨在永久治愈急淋的治療計(jì)劃，使用新的藥物組合來改善治療反應(yīng)。因?yàn)榧绷芡谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中復(fù)發(fā)，所以他們加用了頭部放射治療，以及把藥物注射到腦脊液中。
這種治療方案取得了重大進(jìn)展，顯著減少了這種類型的復(fù)發(fā)。最終，在1967年至1968年的第五次整體治療研究中，治愈率達(dá)到了50%，這是第一次獲得這么高的治愈率。這一治療方案至今仍在使用，當(dāng)然已經(jīng)經(jīng)過了許多次的優(yōu)化：比如，對(duì)于預(yù)防大多數(shù)急淋患兒腦膜復(fù)發(fā)，放療已被更好的全身用藥和腦脊液給藥所取代。
兒童急淋可以治愈！平克爾博士等先后在1971年和1972年兩次發(fā)表論文闡述這一理念。但許多同仁認(rèn)為這是不負(fù)責(zé)任的，會(huì)給患者以虛假的希望。當(dāng)然，事實(shí)證明他們錯(cuò)了。
20世紀(jì)70年代，對(duì)于白血病研究者來說，是一個(gè)碩果累累的年代。感染和出血控制的改善、護(hù)理水平的提高、公共資源的增加，特別是參與研究的兒童和家庭的勇氣和信念，使得平穩(wěn)、持續(xù)地進(jìn)步成為可能。
由于他的重大貢獻(xiàn)，平克爾博士后來獲得了包括拉斯克獎(jiǎng)在內(nèi)的許多重要獎(jiǎng)項(xiàng)。
靶向治療
盡管急淋的治療取得了如此重大的進(jìn)步，但仍然有一部分患兒治療效果不好。這部分患兒存在一種染色體異?！M(fèi)城染色體。費(fèi)城染色體的出現(xiàn)，是因?yàn)榘l(fā)生了染色體的易位——人類的9號(hào)染色體與22號(hào)染色體發(fā)生了一部分的交換，讓22號(hào)染色體短上那么一截。
▲費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)者之一彼得·諾維爾教授（圖片來源：賓夕法尼亞大學(xué)紀(jì)念網(wǎng)站）
這種染色體異常最初是在慢性髓性白血病患者中發(fā)現(xiàn)的。后來的事情，大家看e藥環(huán)球以前推送的文章就知道了：誕生了一種名叫伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）的藥物，這種藥把慢性髓性白血病的5年生存率從30%提高到了89%！
并且，具有費(fèi)城染色體的急淋患兒，也能用伊馬替尼治療，治愈率達(dá)到70%！
免疫治療
2010年5月，當(dāng)時(shí)年僅5歲的艾米麗?懷特海（Emily Whitehead）被診斷出患有急淋。盡管當(dāng)時(shí)兒童急淋的治愈率已經(jīng)很高，但艾米麗卻不幸復(fù)發(fā)了。經(jīng)治療再次緩解后，原計(jì)劃在2012年2月進(jìn)行骨髓移植，但艾米麗在移植日期前幾周又復(fù)發(fā)了。醫(yī)生覺得已經(jīng)無能為力，建議家長(zhǎng)讓她回家接受臨終關(guān)懷。
但艾米麗的父母不愿意放棄。他們聽說了一種革命性的新療法，叫做T細(xì)胞療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，簡(jiǎn)稱CAR-T）。2012年4月，艾米麗參加了1期臨床試驗(yàn)，成為世界上第一個(gè)接受這種治療的兒童。這個(gè)過程包括收集她的T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行基因重排以識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞，并將修飾后的細(xì)胞輸回艾米麗的血液。
圖片來源：Pixabay
在當(dāng)時(shí)，這種治療是高度實(shí)驗(yàn)性的，但這是艾米麗的唯一機(jī)會(huì)。治療期間，嚴(yán)重的過度免疫反應(yīng)一度導(dǎo)致艾米麗發(fā)生了器官衰竭，經(jīng)過治療才好轉(zhuǎn)。不過，令人難以置信的是，CAR-T療法終于奏效了！并且，自2012年5月以來，艾米麗一直處于緩解狀態(tài)。
2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)第一種CAR-T療法用于治療復(fù)發(fā)或難治性兒童和年輕成人急性淋巴細(xì)胞白血病。
后記
有一本介紹癌癥治療史的暢銷書——《眾病之王：癌癥傳》，后來又有人在這本書的基礎(chǔ)上拍攝了一部記錄片。書和電影記錄了法伯博士、平克爾博士等為癌癥治療做出巨大貢獻(xiàn)的醫(yī)生、科學(xué)家，也記錄了艾米麗一家和其他積極支持癌癥研究和治療的患者、家屬、社會(huì)各界人士。
的確，癌癥治療能有今天這樣大的進(jìn)步，就是靠醫(yī)生、科學(xué)家、患者、家屬，以及社會(huì)各界人士的努力合作才取得的。讓我們期待更多更好的治療早日問世，造福更多患者！
參考資料
[1] ASH. Retrieved Jul 10, 2019, from https://www.hematology.org/About/History/50-Years/1530.aspx
[2] http://Former St. Jude CEO and Director Donald Pinkel, MD, revolutionized pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment. Retrieved Jul 10, 2019, from https://www.stjude.org/about-st-jude/stories/making-a-difference/donald-pinkel-md-led-st-jude-as-its-first-director.html
[3] 藥明康德微信公眾號(hào). 格列衛(wèi)誕生記
[4] Emily’s Story. Retrieved Jul 10, 2019, from https://emilywhiteheadfoundation.org/emily-whitehead-story/
