當(dāng)前，綠色環(huán)保是經(jīng)濟(jì)發(fā)展的時(shí)代主旋律，醫(yī)藥行業(yè)也不例外。一項(xiàng)名為“連續(xù)化生產(chǎn)（Continuous Manufacturing）”的生產(chǎn)工藝正在崛起，有望在制藥領(lǐng)域大顯身手，撬動(dòng)行業(yè)向高效和環(huán)保升級(jí)。

21世紀(jì)最初幾年，這一技術(shù)開(kāi)始被引入醫(yī)藥行業(yè)，一些大型藥企的科學(xué)家們?yōu)樵纤幧a(chǎn)和中間合成，進(jìn)行相關(guān)流體技術(shù)的開(kāi)發(fā)。如今，這項(xiàng)技術(shù)在全球的應(yīng)用日益增長(zhǎng)，它在質(zhì)量、效率、成本和環(huán)保方面凸顯出的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，使得越來(lái)越多藥企開(kāi)始向連續(xù)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移。

合全藥業(yè)作為中國(guó)少數(shù)掌握連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)的CDMO平臺(tái)企業(yè)，于2014年開(kāi)始布局該技術(shù)領(lǐng)域，并與全球性醫(yī)藥企業(yè)禮來(lái)公司（Eli Lilly and Company）開(kāi)展了長(zhǎng)期合作。不久前，雙方聯(lián)合在美國(guó)化學(xué)會(huì)（ACS）刊物《有機(jī)工藝研發(fā)》雜志上發(fā)布了關(guān)于連續(xù)化工藝生產(chǎn)藥物的學(xué)術(shù)文章。介紹了雙方就禮來(lái)在研抗腫瘤新藥merestinib的臨床3期cGMP生產(chǎn)進(jìn)行了連續(xù)化工藝開(kāi)發(fā)，并成功完成混合工藝技術(shù)生產(chǎn)的故事。近日，我們與合全藥業(yè)相關(guān)技術(shù)負(fù)責(zé)人朱景仰博士進(jìn)行對(duì)話，希望揭開(kāi)這一技術(shù)神秘的面紗。

朱景仰博士介紹， 連續(xù)化生產(chǎn)提供了一種在不停流動(dòng)的微型封閉反應(yīng)器，進(jìn)行化學(xué)合成的新途徑。系統(tǒng)是由管道，或者多個(gè)微反應(yīng)串聯(lián)，每段管道，或者每個(gè)反應(yīng)器完成一部分反應(yīng)轉(zhuǎn)化后，將物料自動(dòng)轉(zhuǎn)移至下一個(gè)繼續(xù)轉(zhuǎn)化，直至轉(zhuǎn)化完畢。與傳統(tǒng)批次反應(yīng)相比，連續(xù)化生產(chǎn)以模塊化的微反應(yīng)器，來(lái)代替前者所用的大容量反應(yīng)釜，使反應(yīng)物在這些串聯(lián)的微反應(yīng)器中連續(xù)流動(dòng)。

他舉了一個(gè)形象的比喻：“現(xiàn)在很多人喝咖啡，過(guò)去用壺煮咖啡，雖香味撲鼻，但口感差強(qiáng)人意，因?yàn)橛行┨烊幌懔显谥罂Х鹊倪^(guò)程中揮發(fā)或破壞了。現(xiàn)在有了咖啡機(jī)，咖啡豆從進(jìn)料、破碎、到水的加熱、淋洗等，流程流暢且控制精準(zhǔn)，速度快，天然成分損失也少。用流動(dòng)化學(xué)生產(chǎn)原料藥， 與用咖啡機(jī)來(lái)做咖啡類(lèi)似，但復(fù)雜得多。”

▲原料藥批次生產(chǎn)所使用的反應(yīng)釜（左圖），原料藥連續(xù)化生產(chǎn)的微反應(yīng)器（右圖）

對(duì)于大眾來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)技術(shù)看似非?！案呃洹保鼌s蘊(yùn)含著大大的“能量”。

最初制藥公司應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)，主要用以解決有些無(wú)法用傳統(tǒng)方式來(lái)完成的反應(yīng)。“如光化學(xué)和電化學(xué)等劇烈反應(yīng)，以及一些如臭氧反應(yīng)等涉及到高能量的反應(yīng)，是傳統(tǒng)批次反應(yīng)無(wú)法完成的，用連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)則極大地減少了工藝安全風(fēng)險(xiǎn)，變不可能為可能。”朱景仰博士介紹。

這一點(diǎn)很容易理解。這種技術(shù)所用的微反應(yīng)器與批次生產(chǎn)所用的反應(yīng)釜相比，體積要小上百倍甚至上千倍，反應(yīng)參數(shù)更容易控制，能夠承受更劇烈的反應(yīng)條件，過(guò)程更安全，也更加綠色環(huán)保。“這些特點(diǎn)為過(guò)去難以在批次生產(chǎn)運(yùn)用的高溫，高壓，高危、光化學(xué)及電化學(xué)等反應(yīng)打開(kāi)了一扇大門(mén)。” 朱景仰博士說(shuō)。

隨著連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)日益廣泛的應(yīng)用，其在藥品生產(chǎn)質(zhì)量、效率、產(chǎn)能和環(huán)保等方面的優(yōu)勢(shì)也更加凸顯。由于該工藝的自動(dòng)化程度高，在線監(jiān)控減少了人工干預(yù)，更能保障藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，為患者造福。FDA曾在文件中明確指出，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)可以降低生產(chǎn)中的人為差錯(cuò)，改善藥物一致性，提高藥品質(zhì)量。

從產(chǎn)率角度，由于物料在連續(xù)流動(dòng)的微反應(yīng)器中能夠短時(shí)間內(nèi)充分混合，加之溫度、壓力等條件也更可控，化學(xué)反應(yīng)的效率就更高。據(jù)朱博士介紹，2018年合全藥業(yè)接到一個(gè)項(xiàng)目需求，當(dāng)時(shí)這個(gè)項(xiàng)目的產(chǎn)率一直不是很高，同時(shí)也有另一條路線同步進(jìn)行，產(chǎn)率只有60%左右。接到項(xiàng)目后，合全藥業(yè)團(tuán)隊(duì)應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)，將其中最困難的三步合成反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，最終將總收率提高至80%以上。

從設(shè)備投入的角度，連續(xù)化生產(chǎn)工藝的靈活性給企業(yè)帶來(lái)了極大便利。“比如同一個(gè)時(shí)間的生產(chǎn)項(xiàng)目需要100個(gè)500L的反應(yīng)釜，但我們只有80個(gè)。其他容積的一些反應(yīng)釜可能空閑，但大小不適用。這種情況下，就需要建更多車(chē)間，增加設(shè)備。長(zhǎng)此以往，設(shè)備投入越來(lái)越多，占地面積越來(lái)越大，陷入惡性循環(huán)。”朱景仰博士解釋了傳統(tǒng)批次生產(chǎn)可能給企業(yè)帶來(lái)的困擾。

而連續(xù)化生產(chǎn)工藝，只需要在現(xiàn)有模塊基礎(chǔ)上再調(diào)節(jié)反應(yīng)模塊數(shù)量，就能匹配不同規(guī)模的生產(chǎn)需求。朱景仰博士因此將其比喻為“變形金剛”。有了這個(gè)可靈活調(diào)節(jié)的“變形金剛”，企業(yè)就避免了不必要的設(shè)備投入，有利于降低生產(chǎn)成本，最終讓利于患者。

與此同時(shí)，傳統(tǒng)批次反應(yīng)模式下，每個(gè)批次結(jié)束后都要進(jìn)行設(shè)備清洗，且企業(yè)為保證藥物質(zhì)量，還要對(duì)中間品進(jìn)行獨(dú)立檢測(cè)，才能進(jìn)入下一環(huán)節(jié)，這個(gè)過(guò)程造成大量時(shí)間的浪費(fèi)。這一點(diǎn)，長(zhǎng)期致力于該領(lǐng)域的朱景仰博士深有體會(huì)：“傳統(tǒng)批次生產(chǎn)模式下，一批反應(yīng)結(jié)束后，設(shè)備系統(tǒng)的清洗就要花上數(shù)天時(shí)間，但加上中間檢測(cè)環(huán)節(jié)，總生產(chǎn)周期勢(shì)必會(huì)延長(zhǎng)，這也是一種成本的浪費(fèi)。”而在連續(xù)化生產(chǎn)中，物料和產(chǎn)品在串聯(lián)的模塊中持續(xù)流動(dòng)，實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)，減少了復(fù)雜的中間環(huán)節(jié)，縮短了實(shí)際生產(chǎn)所用時(shí)間。這不僅節(jié)省成本，且對(duì)于及時(shí)滿足藥品生產(chǎn)需求，乃至患者臨床需求意義重大。

相關(guān)閱讀：對(duì)話合全藥業(yè)朱景仰博士：原料藥連續(xù)化生產(chǎn)，“小身材”有大能耐！

據(jù)悉，合全藥業(yè)的一家合作伙伴曾在藥物合成中遇到一些關(guān)鍵難題，最終通過(guò)合全藥業(yè)的連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)和其他技術(shù)的“組合拳”下順利解決，將之前的10步化學(xué)合成縮短到僅僅4步。不僅大大縮短了工藝研發(fā)時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，也為客戶節(jié)約近3個(gè)月寶貴的生產(chǎn)時(shí)間。

朱景仰博士還指出，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)所帶來(lái)的綠色可持續(xù)收益，正引起更多人的重視。

如今，環(huán)保呼聲越來(lái)越高，醫(yī)藥行業(yè)也是環(huán)保攻堅(jiān)的重點(diǎn)目標(biāo)之一。近幾年中國(guó)因環(huán)保問(wèn)題，多次出現(xiàn)原料藥停產(chǎn)。而代表著綠色化學(xué)和自動(dòng)化方向的連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)，如果能在原料藥生產(chǎn)中得以廣泛應(yīng)用，有望成為制藥環(huán)保的關(guān)鍵突破口。這一點(diǎn)最是激動(dòng)人心。

由于反應(yīng)過(guò)程在封閉容器中進(jìn)行，可減少給環(huán)境帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，所使用溶劑也更容易回收再利用。這幾年，中國(guó)監(jiān)管部門(mén)也開(kāi)始呼吁企業(yè)優(yōu)先采用連續(xù)化、自動(dòng)化的生產(chǎn)工藝替代傳統(tǒng)工藝。連續(xù)化生產(chǎn)、酶催化等綠色化學(xué)技術(shù)有望為醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)，提升創(chuàng)新能力，實(shí)現(xiàn)綠色、可持續(xù)發(fā)展提供有效手段。

圖片來(lái)源：pixabay

據(jù)悉，目前全球通過(guò)連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)所生產(chǎn)的藥物并不多，且行業(yè)中能夠?qū)⑦@一技術(shù)做到卓越的也不多。

朱景仰博士指出，新的技術(shù)應(yīng)用需要配備先進(jìn)的設(shè)備，更需要人才團(tuán)隊(duì)的建立和培訓(xùn)，企業(yè)想要建立這項(xiàng)能力，不僅需要技術(shù)、資金、人才的支撐，也需要項(xiàng)目開(kāi)展中不斷沉淀和積累經(jīng)驗(yàn)。據(jù)了解，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)是合全藥業(yè)的重要工具之一，加之金屬催化、酶催化等一系列綠色化學(xué)工具，公司形成的一套“組合拳”，能夠更高效地提供一體化平臺(tái)服務(wù)。

他非?？春眠@項(xiàng)技術(shù)的未來(lái)前景：“原料藥生產(chǎn)正迎來(lái)新變革，而連續(xù)化生產(chǎn)的時(shí)代已到來(lái)，將成為未來(lái)的主流生產(chǎn)方式，幫助行業(yè)解決更多問(wèn)題，為醫(yī)藥行業(yè)的綠色環(huán)保貢獻(xiàn)更大力量。”