日前，藥明康德合作伙伴IDEAYA Biosciences宣布，其在研蛋白激酶C（PKC）小分子抑制劑IDE196，在治療攜帶GNAQ或GNA11基因突變，或攜帶PRKC基因融合的實(shí)體瘤患者的1/2期臨床試驗(yàn)中，完成首例患者給藥。值得一提的是，這是一種基因生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的“不限癌種”（tissue-type agonistic）的“籃子”臨床試驗(yàn)。IDEAYA是一家專注于治療癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)公司，致力于為生物標(biāo)志物定義的癌癥群體，發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)創(chuàng)新靶向和免疫腫瘤學(xué)藥物。
PKC蛋白激酶家族，位于MEK/MAPK信號(hào)通路的上游，G蛋白信號(hào)通路的下游。PKC參與影響細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的信號(hào)傳導(dǎo)。無(wú)論是上游的GNAQ或GNA11的基因突變，還是PRKC基因融合，都可導(dǎo)致PKC被持續(xù)性激活，從而誘發(fā)癌癥。
▲IDE196的藥物機(jī)理示意圖（圖片來(lái)源：IDEAYA官網(wǎng)）
大于90%的轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（metastatic uveal melanoma，MUM）患者攜帶GNAQ或GNA11基因突變。葡萄膜黑色素瘤（UM）是最常見(jiàn)的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，主要起源于葡萄膜組織內(nèi)的色素細(xì)胞和痣細(xì)胞，占所有眼部黑色素瘤的85%。而超過(guò)50%的UM患者會(huì)發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移的部位是肝臟。MUM的中位無(wú)進(jìn)展生存期僅為10個(gè)月，目前尚無(wú)有效療法。
在其他實(shí)體腫瘤中也觀察到GNAQ和GNA11基因突變，例如皮膚黑色素瘤，結(jié)直腸癌，胰腺癌，胃癌，宮頸癌，肺腺癌和膀胱癌等。PRKC基因融合發(fā)生在食道癌，乳腺癌和肺癌中。
▲上圖：GNAQ和GNA11基因突變?cè)诓煌┌Y類型中的發(fā)生幾率；下圖：PRKC基因融合在不同癌癥類型中的發(fā)生幾率（圖片來(lái)源：IDEAYA官網(wǎng)）
這一1/2期臨床試驗(yàn)將主要治療攜帶GNAQ或GNA11基因上的潛在致病熱點(diǎn)突變的實(shí)體瘤患者。在某些實(shí)體瘤中，GNAQ或GNA11的熱點(diǎn)基因突變，通常不與其它致癌基因突變重疊（例如BRAF和NRAS基因突變）。
IDEAYA首席醫(yī)學(xué)官Julie Hambleton博士說(shuō)：“IDEAYA很高興IDE196在攜帶GNAQ和GNA11基因突變，‘不限癌種’的‘籃子’試驗(yàn)中，實(shí)現(xiàn)首例患者給藥。我們將有機(jī)會(huì)進(jìn)行IDE196的劑量遞增試驗(yàn)，為2期臨床試驗(yàn)確定最佳劑量?！?/span>
參考資料：
[1]. IDEAYA Biosciences Announces First Patient Dosing of PKC inhibitor IDE196 in Phase 1/2 Tissue-Type Agnostic Basket Trial for Solid Tumors Harboring GNAQ or GNA11 Mutations. Retrieved July, 11, 2019, from https://ir.ideayabio.com/news-releases/news-release-details/ideaya-biosciences-announces-first-patient-dosing-pkc-inhibitor
[2]. IDEAYA Biosciences官網(wǎng). Retrieved July, 11, 2019，from https://www.ideayabio.com/pkc/
[3]. 速遞 | 囊獲諾華臨床期產(chǎn)品，IDEAYA拓展精準(zhǔn)醫(yī)療研發(fā)管線. Retrieved July, 11, 2019，from https://mp.weixin.qq.com/s/qvno4P8ViZKEOAkSDtsFww
