新靶標原創(chuàng)藥物(First-in-class藥物)一直是當前克服或改善各類疾病的主要手段。這類藥物從新機制和新化學實體入手實現(xiàn)對疾病的治療，一旦獲批往往在市場上占有80%上的銷售額而成為“重磅炸彈”，因此成為國際各大醫(yī)藥公司和制藥機構主要競爭的領域。2018年是First-in-class藥物獲批的豐收之年，基于這一成績，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動的可成藥基因組計劃（Illuminating the Druggable Genome，IDG）旨在通過分析2018年全球批準新藥的機制促成更多靶點研究。
IDG計劃團隊成員回顧分析了2018年美國、歐洲和日本首次批準的新藥。根據(jù)原始文獻和藥品說明書信息，該團隊共確定了39個具有作用模式（MoA）生物分子靶點注釋的藥物。在這里，該團隊討論了13個MoA靶點，這些靶點是2018年引入的新的分子藥物靶點，之前沒有相關的藥物獲批。
Elobixibat是EA Pharma公司于2018年在日本上市的全球首款膽汁酸轉運（ISBT）抑制劑。除此之外，其他ISBT抑制劑包括ALBO公司的A4250以及Mirunm Pharmaceuticals公司的氯馬昔巴特也已經(jīng)進入了Ⅲ期臨床，在更早的Ⅱ期臨床也有兩種藥物處于研發(fā)中。
Burosumab是EMA于2018年批準的用于治療X-連鎖低磷性佝僂病的單克隆抗體藥物。其作用的靶點是可以調節(jié)磷酸鹽排泄和腎臟內活性維生素D水平的成纖維細胞生長因子23（FGF23），Burosumab是唯一開發(fā)靶向此位點的藥物。
Baloxavir marboxil是2018年在日本上市的近20年來首個具有創(chuàng)新作用機制的抗流感藥物 ，旨在對抗A型和B型流感病毒，包括達菲（奧司他韋）耐藥流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。Baloxavir marboxil抑制的靶點是流感病毒中的CAP帽子結構依賴性內切核酸酶。
Ibalizumab是中國臺灣公司中裕新藥于2018年在美國上市的一種新型HIV長效藥，適用于那些已對慣用藥產生耐藥性的成年艾滋病患者。Ibalizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體，通過與CD4的非競爭性結合阻斷HIV-1進入細胞，但不干擾CD4相關的免疫傳導。當前針對CD4靶點在研的藥物有十幾種，遍布整個臨床周期，其中絕大部分為單克隆抗體藥物。
Fostamatinib是Rigel公司2018年在美國上市的酪氨酸激酶（Syk）抑制劑，用于治療免疫性血小板減少癥。另一個上市的Syk抑制劑則是Novartis 2017年上市用于治療急性髓系白血病的midostaurin。此外，仍有十幾種Syk抑制劑處于臨床研究的各個階段。
Erenumab是Amgen和Novartis合作開發(fā)的偏頭痛單抗，Ajovy是Teva開發(fā)的偏頭痛單抗，galcanezumab是Lilly開發(fā)的偏頭痛單抗，這三者在2018年先后獲得FDA批準，作用的靶點為降鈣素基因相關肽（CGRP）或其受體。CGRP是迄今為止最有效的偏頭痛靶點，針對這個靶點的競爭日趨激烈，除了上述三款上市藥物之外，還有兩款藥物待上市，且有十幾種藥物處于臨床研究的各個階段。
Tecovirimat是SIGA公司于2018年被FDA批準上市用于治療天花的口服抗病毒藥。它靶向正痘病毒屬VP37蛋白并抑制其活性，阻斷其與細胞GTPase和TIP47的相互作用，從而阻止病毒細胞間和長程傳播所必須的包膜病毒的形成。
Ivosidenib是Agios公司2018年于美國上市用于治療復發(fā)性或難治性急性髓細胞白血病的強效口服藥，其特異性靶向突變的異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)。雖然這個靶點的在研藥物眾多，但只有Novartis的研究進入了Ⅱ期臨床，其余均處于Ⅰ期臨床或臨床前階段。
Caplacizumab是Sanofi公司于2018年在歐洲上市的全球首款血栓性血小板減少癥特異性治療藥物。作為一種2價納米抗體，caplacizumab特異性靶向于血管性血友病因子（vWF），防止凝血的發(fā)生。除此之外，已有三款靶向此位點的藥物上市，均用來治療血管性血友病。
Emapalumab是Sobi和Novimmune SA公司于2018年獲FDA批準上市的噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥治療藥物。作為一種單克隆抗體藥物，Emapalumab通過靶向干擾素γ（IFNγ）來發(fā)揮作用。作用于同一靶標的在研藥物還包括PDLI公司的fontolizumab和Amgen公司的AMG811，前者用于治療類風濕性關節(jié)炎，后者用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，二者均處于早期臨床研究階段。
Larotrectinib是Loxo Oncology和Bayer于2018年在美國上市的用于治療TRK融合陽性腫瘤的抗癌新藥。這種藥物選擇性靶向神經(jīng)營養(yǎng)型酪氨酸激酶受體（NTRK）蛋白家族，可以治療發(fā)生在人體任何位置的局部晚期或轉移性實體腫瘤，無論患者是成年人還是小孩，只要患者攜帶NTRK基因融合。當前這個靶點有將近二十個在研藥物，既有多個類似Larotrectinib的替尼類藥物處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床，也有大量其他分子處于早期臨床研究。
Tagraxofusp是STML公司于2018年在美國上市的全球首個用于治療2歲及以上母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)的單抗藥物。同時，Tagraxofusp也是首個獲得批準的CD123靶向藥物。針對這個靶點的在研藥物眾多，其中我國多個藥物已經(jīng)進入臨床階段，尤其是福建醫(yī)科大學的研究已經(jīng)進入了Ⅲ期臨床。
對這些新藥的適應癥進行分析，可以發(fā)現(xiàn)在腫瘤學，血液學疾病和傳染病的治療領域各出現(xiàn)了三個新靶點，而在抗偏頭疼領域炙手可熱的CGRP靶點則同時上市了三種新藥。同時這一年也批準了第一個納米抗體和第一個用于HIV治療的生物制劑，2018年的新藥研發(fā)呈現(xiàn)出廣泛的新穎性。對這些新靶點的來源進行分析，可以發(fā)現(xiàn)有6種來自于傳統(tǒng)的藥物開發(fā)蛋白家族，包括兩種激酶、一種G蛋白偶聯(lián)受體、兩種酶以及一種轉運蛋白。另外6種靶點則較新穎，既有基于單克隆抗體的藥物靶向分泌蛋白，包括生長因子、凝血因子、細胞因子和神經(jīng)遞質肽，又有病毒源的蛋白。與過去幾年傳統(tǒng)靶點占到總體的80%~90%相比，2018年新出現(xiàn)的藥物靶點具有更明顯的多樣性。
而根據(jù)之前IDG的劃分，在這些新穎靶點藥物批準之前，10種人類蛋白的靶點開發(fā)級別類別為“Tchem”，也就是說，關于調節(jié)這些蛋白質的小分子的知識在公共領域是可以獲得的。有3種蛋白被歸類為“Tbio”，即具有很好的生物學知識但缺乏小分子注釋。通過對這些新靶標的分析，我們發(fā)現(xiàn)2018年新批上市藥物的新靶標大部分并不在我們傳統(tǒng)認為成藥性高的kinase、GPCR等家族，而是新靶標家族。因此關注從疾病出發(fā)的更多全新類型靶標將大大有利于“重磅炸彈”式藥物的研發(fā)，也避免了在Me-too和Me-better藥物靶標上研發(fā)的過度集中投入。
參考文獻：
[1] Oleg Ursu, Meir Glick & Tudor Oprea. Novel drug targets in 2018. Nat Rev Drug Discov. 2019, 18: 328. doi: 10.1038/d41573-019-00052-5
