在醫(yī)藥行業(yè)，新藥研發(fā)的產(chǎn)率低下一直是個揮之不去的痛點。根據(jù)德勤今年早些時候的一份報告，推動一款新藥上市的成本高達21.68億美元！以2018年FDA共批準59款新藥計，它們的總成本足以向火星上發(fā)送51輛登陸探測車。在此趨勢下，大型醫(yī)藥公司的創(chuàng)新回報率也降到了9年來的最低，僅為1.9%。

而說到新藥研發(fā)漫漫征途中的瓶頸，就不得不提化學合成這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。很多時候，科學家們不得不花上幾周的時間，通過多個繁瑣的步驟，才能初步合成一種新藥分子。更不幸的是，哪怕經(jīng)過了再精心的設(shè)計，限于化學反應(yīng)自身的特性，合成步驟中也還是會出現(xiàn)許多預(yù)料之外的反應(yīng)，讓我們無法得到足夠的新藥分子，或要改變路線，從頭開始。

“通常來看，新藥研發(fā)人員需要花上幾年的時間，探索數(shù)以千計的化合物，才能找到一個具有臨床潛力的分子。因此，對這些化合物一個個進行合成，加起來就成為了主要的限速步驟?！彼幟骺档滤幬锘瘜W副總裁，2013年美國化學會（ACS）“化學英雄獎”獲獎?wù)?/strong>衛(wèi)小文博士說道：“新藥研發(fā)中有著大量的分子合成需求，單個分子的合成失敗率高，延長了藥物設(shè)計、合成、以及測試的周期?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)找到了縮短運作周期的重要工具——量子化學。”

有人將“薛定諤方程”視為量子化學的開端。1926年，量子力學奠基人之一薛定諤在《物理年鑒》上發(fā)表了自己的這一工作，并迅速在量子力學領(lǐng)域引起轟動。利用薛定諤方程，人們能夠理解量子系統(tǒng)的物理性質(zhì)，從而得到了一種理解微觀世界規(guī)律的最佳工具。

▲薛定諤方程提供了理解微觀量子世界的新工具（圖片來源：Nobel foundation [Public domain]）

這一工具很快就吸引了化學家的注意。利用量子力學的方法，科學家們建立了分子軌道理論。根據(jù)這個理論，電子分布在整個分子上，而非將自己的范圍限定在單個原子周圍。通過理解電子如何運動，我們就能更準確地預(yù)測化學反應(yīng)。

接下來的幾十年里，這一領(lǐng)域經(jīng)歷了快速發(fā)展。1998年，沃爾特·科恩（Walter Kohn）教授由于其在密度泛函理論中的卓越貢獻，與開發(fā)了量子化學重要計算方法的約翰·波普爾（John Pople）教授一道，共享了當年的諾貝爾化學獎，也為這一時代添加了完美的注腳。回溯歷史，在這幾十年中，量子化學方法不斷推進人類對微觀世界的理解極限。隨著最近幾年計算機運算能力的爆炸式增長，量子化學方法也得到了廣泛應(yīng)用。

在每一臺普通電腦都可以有強大運算能力的當下，藥物化學家們積極擁抱量子化學，使其成為了分析和預(yù)測化學的最好工具。在藥明康德，衛(wèi)小文博士與他的團隊建立了一個出色而實用的量子化學平臺。通過計算和分析最高占據(jù)分子軌道（HOMO），最低未占分子軌道（LUMO），LUMO map，反應(yīng)能量分布（Reaction Energy Profile），以及過渡態(tài)能量等，這支團隊對許多種不同類型的化學反應(yīng)進行了最基礎(chǔ)層面上的量子化學分析，理解反應(yīng)背后更深層的機理，成功將量子力學轉(zhuǎn)變?yōu)榱藢嵱眯詷O佳的預(yù)測性工具。

▲雜環(huán)分子的HOMO與溴化試劑（NBS）LUMO的作用示意圖（圖片來源：http://rsd.yungoal.com/quantum）

“合成化學家往往會用直覺來對化學進行分析。這種方法很有效，但也有自己的局限，”衛(wèi)小文博士說道：“要突破這些局限，就是要尋找一個更好的方法，去了解這些靠直覺‘分析不到’的反應(yīng)。量子力學的確可以讓我們在更深，更為基礎(chǔ)的層面上進行思考。”

思考的結(jié)果，是更為精準和高效的化學合成設(shè)計。衛(wèi)小文博士透露，利用這一量子化學計算平臺，如今化學家們通過合成設(shè)計，可以預(yù)測立體化學的區(qū)域選擇性，理性評估副產(chǎn)物的出現(xiàn)率，并確認反應(yīng)的活性——“相比其他方法，我們的化學家使用量子力學設(shè)計更好的反應(yīng)路線，減少失敗率，同時提高產(chǎn)物的產(chǎn)率，并縮短我們完成‘藥物設(shè)計、合成、以及測試’的周期。合成得越快，創(chuàng)新能力就越強。”

衛(wèi)小文博士指出，如今的候選藥物分子結(jié)構(gòu)正變得越來越復(fù)雜。使用量子力學的數(shù)據(jù)指導(dǎo)化學，合成過程可以優(yōu)化得更快更準確，減少副反應(yīng)的發(fā)生，并防止合成步驟走入死胡同。此外，從一個系統(tǒng)中學到的合成原則，還可以應(yīng)用于其他不同的系統(tǒng)，用來合成那些在地球上從來沒有出現(xiàn)過的雜環(huán)。

▲應(yīng)用量子化學的方法，我們能夠預(yù)測化學反應(yīng)的位點（圖片來源：藥明康德IDSU）

舉例而言，量子化學已經(jīng)在抗體與藥物之間的偶聯(lián)上展現(xiàn)了自己的潛力。作為長久以來的瓶頸之一，想要將藥物偶聯(lián)到抗體上，一直不是一件容易的事情?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">過去的‘藥物-抗體’比值大約在0.6，而理想的情況應(yīng)該是2，”衛(wèi)小文博士介紹到：“在藥明康德，我們沒有使用pKa（酸解離常數(shù)），而是通過LUMO計算尋找到了更好的離去基團。這大大提高了偶聯(lián)的效率，使“藥物-抗體’比值提高到了1.9，這是一個有巨大潛力的結(jié)果。”

這一出色的量子化學平臺不僅為合作伙伴們帶來了更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，更受到了全球合成化學與藥物化學群體的關(guān)注。在過去的幾年時間里，衛(wèi)小文博士在全球多個生物醫(yī)藥中心，知名學府與藥物研發(fā)機構(gòu)進行了專題分享，以讓更多的化學家能夠駕馭量子化學的力量，加速全球新藥研發(fā)。

“針對不同水平的化學家，我們也相應(yīng)開設(shè)了不同水平的研討會，將這一知識傳授給他們，”衛(wèi)小文博士說道：“我們希望化學家們能夠更深入地思考他們所做的化學，并把量子計算整合到每天的工作中去。盡管這一系統(tǒng)的門檻很高，但我們發(fā)現(xiàn)，使用這些工具的合成化學家已經(jīng)能夠挑戰(zhàn)更復(fù)雜的化學結(jié)構(gòu)，更精準地預(yù)測化學反應(yīng)，解決合成問題。” 

▲吡唑進行N-烷基化的反應(yīng)能量分布（Reaction Energy Profile）（圖片來源：http://rsd.yungoal.com/quantum）

展望未來，衛(wèi)小文博士充滿信心：“將量子計算與合成設(shè)計進行結(jié)合的時代已經(jīng)到來。使用這些技術(shù)的人越多，我們的經(jīng)驗和洞見也會越豐富。這種分析、思考方法能造就更具慧眼的化學家，并進一步為我們的合作伙伴提供更好的賦能。我很高興能在藥明康德主導(dǎo)這些出眾的工作，也期望這些進展能從根本上幫助我們的合作伙伴取得成功，更快、更有效地把更多更好的藥物帶給全球病患！”

本文題圖來自Pixabay。

參考資料：

[1] Enabling Synthetic and Medicinal Chemists with the Predictive Power of Quantum Mechanics, Retrieved June 20, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/enabling-synthetic-and-medicinal-chemists-with-the-predictive-power-of-quantum-mechanics/